նորություններ

Ուռուցքաբանության հետազոտություններում բարդ արդյունքի չափանիշները, ինչպիսիք են հիվանդության առաջընթացից զերծ գոյատևումը (PFS) և հիվանդությունից զերծ գոյատևումը (DFS), ավելի ու ավելի են փոխարինում ընդհանուր գոյատևման (OS) ավանդական վերջնակետերին և դարձել են ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչության (FDA) և Եվրոպական դեղերի գործակալության (EMA) կողմից դեղերի հաստատման հիմնական փորձարկման հիմք: Այս չափանիշները բարելավում են կլինիկական փորձարկումների արդյունավետությունը և նվազեցնում ծախսերը՝ միավորելով բազմաթիվ իրադարձություններ (օրինակ՝ ուռուցքի աճ, նոր հիվանդություն, մահ և այլն) մեկ ժամանակից մինչև իրադարձություն արդյունքի վերջնակետում, բայց դրանք նաև խնդիրներ են ստեղծում:

Հակաուռուցքային կլինիկական փորձարկումների վերջնակետերի փոփոխություններ

1970-ականներին FDA-ն օնկոլոգիական դեղամիջոցները հաստատելիս օգտագործում էր օբյեկտիվ արձագանքի մակարդակը (ORR): Միայն 1980-ականներին էր, որ Ուռուցքաբանության դեղերի խորհրդատվական կոմիտեն (ODAC) և FDA-ն հասկացան, որ գոյատևման, կյանքի որակի, ֆիզիկական գործառույթների և ուռուցքի հետ կապված ախտանիշների բարելավումները չեն համապատասխանում ORR-ի կորելյացիաներին: Ուռուցքաբանության կլինիկական փորձարկումներում OS-ն ավելի լավ կլինիկական վերջնակետ է ուղղակի կլինիկական օգուտը չափելու համար: Այնուամենայնիվ, ORR-ը մնում է տարածված այլընտրանքային կլինիկական վերջնակետ՝ օնկոլոգիական դեղամիջոցների արագացված հաստատումը դիտարկելիս: Ռեֆրակցիոն ուռուցքներով հիվանդների վրա կատարված միակողմանի փորձարկումներում ORR-ը նույնպես հատուկ դիտարկվում է որպես հիմնական կլինիկական վերջնակետ:

1990-1999 թվականներին FDA-ի կողմից հաստատված քաղցկեղի դեղերի փորձարկումների 30 տոկոսում որպես հիմնական կլինիկական վերջնակետ օգտագործվել է ընդհանուր գոյատևումը (OS): Թիրախային թերապիաների զարգացմանը զուգընթաց, հակաքաղցկեղային դեղերի գնահատման համար օգտագործվող հիմնական կլինիկական վերջնակետերը նույնպես փոխվել են: 2006-2011 թվականներին այդ թիվը նվազել է մինչև 14.5 տոկոս: Քանի որ OS-ով որպես հիմնական վերջնակետ կլինիկական փորձարկումների քանակը նվազել է, ավելի հաճախակի է դարձել այնպիսի համակցված վերջնակետերի օգտագործումը, ինչպիսիք են PFS-ը և DFS-ը: Այս տեղաշարժը պայմանավորված է ֆինանսավորման և ժամանակի սահմանափակումներով, քանի որ ընդհանուր գոյատևումը պահանջում է ավելի երկար փորձարկումներ և ավելի շատ հիվանդներ, քան PFS-ը և DFS-ը: 2010-2020 թվականներին ուռուցքաբանության մեջ պատահականացված վերահսկվող փորձարկումների (RCTS) 42%-ը որպես հիմնական վերջնակետ օգտագործել է PFS-ը: 2008-2012 թվականներին FDA-ի կողմից հաստատված հակաուռուցքային դեղերի 67%-ը հիմնված է եղել այլընտրանքային վերջնակետերի վրա, որոնցից 31%-ը՝ PFS-ի կամ DFS-ի վրա: FDA-ն այժմ ճանաչում է DFS-ի և PFS-ի կլինիկական առավելությունները և թույլ է տալիս դրանք օգտագործել որպես հիմնական վերջնակետեր կարգավորող մարմինների հաստատում փնտրող փորձարկումներում: FDA-ն նաև հայտարարել է, որ PFS-ը և այլընտրանքային վերջնակետերը կարող են օգտագործվել լուրջ կամ կյանքին սպառնացող հիվանդությունների դեմ դեղերի հաստատումը արագացնելու համար:

Վերջնակետերը կզարգանան ոչ միայն նոր թերապիաների մշակմանը զուգընթաց, այլև պատկերագրական և լաբորատոր փորձարկման մեթոդների կատարելագործմանը զուգընթաց։ Դրա մասին է վկայում Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության (ԱՀԿ) չափանիշների փոխարինումը պինդ ուռուցքների արդյունավետության գնահատման RECIST չափանիշներով (RECIST): Քանի որ բժիշկները ավելին են իմանում ուռուցքների մասին, ապագայում կարող են հայտնաբերվել կայուն համարվող հիվանդների մոտ միկրոմետաստազներ։ Ապագայում որոշ վերջնակետեր այլևս չեն կիրառվի, և կարող են ի հայտ գալ նոր վերջնակետեր՝ դեղերի հաստատումն անվտանգ կերպով արագացնելու համար։ Օրինակ՝ իմունաթերապիայի աճը հանգեցրել է նոր գնահատման ուղեցույցների մշակմանը, ինչպիսիք են irRECIST-ը և iRECIST-ը։

Համակցված վերջնակետի ակնարկ

Համակցված վերջնակետերը լայնորեն կիրառվում են կլինիկական հետազոտություններում, մասնավորապես՝ ուռուցքաբանության և սրտաբանության ոլորտներում: Համակցված վերջնակետերը բարելավում են վիճակագրական հզորությունը՝ ավելացնելով իրադարձությունների քանակը, կրճատելով պահանջվող նմուշի չափը, հետազոտության ժամանակը և ֆինանսավորումը:
Սրտաբանության մեջ ամենատարածված համակցված վերջնակետը խոշոր անբարենպաստ սրտանոթային դեպքերն են (MACE): Ուռուցքաբանության մեջ PFS-ը և DFS-ը հաճախ օգտագործվում են որպես ընդհանուր գոյատևման (OS) փոփոխականներ: PFS-ը սահմանվում է որպես պատահականացումից մինչև հիվանդության առաջընթացը կամ մահը ընկած ժամանակ: Պինդ ուռուցքի առաջընթացը սովորաբար սահմանվում է RECIST 1.1 ուղեցույցների համաձայն, ներառյալ նոր վնասվածքների առկայությունը և թիրախային վնասվածքների մեծացումը: Դեպքից զերծ գոյատևումը (EFS), DFS-ը և կրկնությունից զերծ գոյատևումը (RFS) նույնպես տարածված համակցված վերջնակետեր են: EFS-ն օգտագործվում է նեոադյուվանտ թերապիայի փորձարկումներում, իսկ DFS-ն՝ ադյուվանտ թերապիայի կլինիկական ուսումնասիրություններում:

Տարբեր թերապիաների տարբեր ազդեցությունները բարդ վերջնակետերի վրա

Միայն բարդ արդյունքների մասին հաղորդելը կարող է նաև հանգեցնել այն ենթադրությանը, որ բուժման ազդեցությունը վերաբերում է յուրաքանչյուր բաղադրիչ իրադարձությանը, ինչը պարտադիր չէ, որ ճիշտ լինի: Բարդ վերջնակետերի օգտագործման հիմնական ենթադրությունն այն է, որ բուժումը կփոխի բաղադրիչները նմանատիպ ձևով: Այնուամենայնիվ, հակաուռուցքային թերապիայի ազդեցությունը այնպիսի փոփոխականների վրա, ինչպիսիք են առաջնային ուռուցքի աճը, մետաստազը և մահացությունը, երբեմն հակառակ ուղղությամբ է ընթանում: Օրինակ, բարձր թունավորությամբ դեղամիջոցը կարող է նվազեցնել ուռուցքի տարածումը, բայց մեծացնել մահացությունը: Սա տեղի ունեցավ BELLINI փորձարկման ժամանակ, որը վերաբերում էր ռեցիդիվ/ռեֆրակտիվ բազմակի միելոմայով հիվանդներին, որտեղ PFS-ը բարելավվել էր, բայց ընդհանուր գոյատևումը ավելի ցածր էր բուժման հետ կապված վարակի ավելի բարձր մակարդակի պատճառով:

Բացի այդ, կան նախակլինիկական տվյալներ, որոնք ենթադրում են, որ քիմիաթերապիայի կիրառումը առաջնային ուռուցքի փոքրացման համար որոշ դեպքերում արագացնում է հեռավոր տարածումը, քանի որ քիմիաթերապիան ընտրում է ցողունային բջիջներ, որոնք ավելի հավանական է, որ մետաստազ առաջացնեն: Ուղղորդվածության վարկածը քիչ հավանական է, որ արդարանա, երբ բարդ վերջնակետում կան մեծ թվով իրադարձություններ, ինչպես դա տեղի է ունենում PFS-ի, EFS-ի և DFS-ի որոշ սահմանումների դեպքում: Օրինակ, ալոգեն արյունաստեղծ ցողունային բջիջների փոխպատվաստման թերապիայի փորձարկումները հաճախ օգտագործում են բարդ վերջնակետ, որը ներառում է մահ, քաղցկեղի կրկնություն և պատվաստն ընդդեմ տիրոջ հիվանդություն (GVHD), որը հայտնի է որպես GVHD-ից ազատ RFS (GRFS): GVHD-ի հաճախականությունը նվազեցնող թերապիաները կարող են մեծացնել քաղցկեղի կրկնության մակարդակը և հակառակը: Այս դեպքում GVHD-ի և կրկնության մակարդակները պետք է վերլուծվեն առանձին՝ բուժման ռիսկի և օգուտի հարաբերակցությունը ճշգրիտ չափելու համար:

Բարդ արդյունքների տարբեր դեպքերի հաճախականության պարբերական հաշվետվությունը ապահովում է, որ բուժման ազդեցությունը յուրաքանչյուր բաղադրիչի վրա նույն ուղղությամբ լինի։ Ցանկացած «որակական տարասեռություն» (այսինքն՝ ուղղվածության տարբերություններ) հանգեցնում է բարդ վերջնակետերի անարդյունավետ օգտագործման։

EMA-ն խորհուրդ է տալիս «անհատական ​​​​միջոցառումների տեսակների անհատական ​​​​վերլուծություն՝ օգտագործելով նկարագրական ամփոփ աղյուսակներ և, անհրաժեշտության դեպքում, մրցակցային ռիսկի վերլուծություն՝ յուրաքանչյուր իրադարձության վրա բուժման ազդեցությունը ուսումնասիրելու համար»։ Այնուամենայնիվ, շատ ուսումնասիրությունների անբավարար վիճակագրական հզորության պատճառով, համակցված արդյունքների բաղադրիչ իրադարձությունների զգալի տարբերություններ հնարավոր չէ հայտնաբերել։

Համակցված վերջնակետային իրադարձությունների մասին հաղորդելու թափանցիկության բացակայություն

Սրտաբանական հետազոտություններում սովորական պրակտիկա է տրամադրել յուրաքանչյուր բաղադրիչ իրադարձության (օրինակ՝ ինսուլտ, միոկարդի ինֆարկտ, հոսպիտալացում և մահ) հաճախականությունը՝ MACE համակցված վերջնակետի հետ միասին: Այնուամենայնիվ, ուռուցքաբանական կլինիկական հետազոտություններում PFS-ի և այլ համակցված վերջնակետերի համար այս չափանիշը չի կիրառվում: PFS-ը որպես վերջնակետ օգտագործած հինգ առաջատար ուռուցքաբանական ամսագրերում հրապարակված վերջին 10 հետազոտությունների վերլուծությունը ցույց է տվել, որ միայն երեքը (6%) են հաղորդել մահվան դեպքերի և հիվանդության առաջընթացի դեպքերի մասին. Միայն մեկ հետազոտություն է տարբերակել տեղային առաջընթացը և հեռավոր մետաստազները: Բացի այդ, մեկ հետազոտություն տարբերակել է տեղային և հեռավոր առաջընթացը, բայց չի տրամադրել հիվանդության առաջընթացից առաջ մահերի թիվը:

Սրտաբանության և ուռուցքաբանության մեջ համակցված վերջնակետերի հաշվետվության ստանդարտների տարբերությունների պատճառները պարզ չեն: Մեկ հնարավորությունն այն է, որ համակցված վերջնակետերը, ինչպիսիք են PFS-ը և DFS-ը, արդյունավետության ցուցանիշներ են: MACE-ն ծագել է անվտանգության արդյունքներից և առաջին անգամ օգտագործվել է պերկուտանային կորոնար միջամտության բարդությունների ուսումնասիրության մեջ: Կարգավորող մարմիններն ունեն անվտանգության արդյունքների հաշվետվության բարձր չափանիշներ, ուստի անհրաժեշտ է կլինիկական փորձարկումներում անբարենպաստ իրադարձությունների մանրամասն փաստաթղթավորում: Երբ MACE-ն լայնորեն օգտագործվում էր որպես արդյունավետության վերջնակետ, յուրաքանչյուր իրադարձության քանակները տրամադրելը կարող էր դառնալ սովորական պրակտիկա: Հաշվետվության տարբեր ստանդարտների մեկ այլ պատճառն այն է, որ PFS-ը համարվում է նմանատիպ իրադարձությունների հավաքածու, մինչդեռ MACE-ն համարվում է առանձին իրադարձությունների հավաքածու (օրինակ՝ ինսուլտ ընդդեմ միոկարդի ինֆարկտի): Այնուամենայնիվ, առաջնային ուռուցքի աճը և հեռավոր մետաստազները զգալիորեն տարբերվում են, հատկապես կլինիկական ազդեցության առումով: Այս բոլոր բացատրությունները ենթադրական են, բայց ակնհայտ է, որ դրանցից ոչ մեկը չի արդարացնում թերի հաշվետվությունը: Համակցված վերջնակետեր օգտագործող ուռուցքաբանական փորձարկումների համար, հատկապես, երբ համակցված վերջնակետը հիմնական վերջնակետն է կամ օգտագործվում է կարգավորող նպատակներով, և երբ համակցված վերջնակետը առկա է որպես երկրորդական վերջնակետ, բաղադրիչ իրադարձությունների թափանցիկ հաշվետվությունը պետք է դառնա նորմա: