նորություններ

Իմունաթերապիան հեղափոխական փոփոխություններ է մտցրել չարորակ ուռուցքների բուժման մեջ, սակայն դեռևս կան որոշ հիվանդներ, որոնք չեն կարող օգուտ քաղել դրանից: Հետևաբար, կլինիկական կիրառություններում անհապաղ անհրաժեշտ են համապատասխան բիոմարկերներ՝ իմունաթերապիայի արդյունավետությունը կանխատեսելու, արդյունավետությունը մեծացնելու և ավելորդ թունավորությունից խուսափելու համար:

FDA-ի կողմից հաստատված բիոմարկերներ

PD-L1 էքսպրեսիա։ PD-L1 էքսպրեսիայի մակարդակների գնահատումը իմունահյուսվածքաքիմիական (IHC) միջոցով տալիս է ուռուցքի համամասնության գնահատականը (TPS), որը մասնակիորեն կամ ամբողջությամբ թաղանթով ներկված ուռուցքային բջիջների տոկոսն է՝ ցանկացած ինտենսիվությամբ, գոյատևող ուռուցքային բջիջներում։ Կլինիկական փորձարկումներում այս թեստը ծառայում է որպես օժանդակ ախտորոշիչ թեստ՝ առաջադեմ ոչ մանր բջջային թոքերի քաղցկեղի (NSCLC) պեմբրոլիզումաբով բուժման համար։ Եթե նմուշի TPS-ը ≥ 1% է, հաշվի է առնվում PD-L1 էքսպրեսիան. TPS ≥ 50% ցույց է տալիս PD-L1-ի բարձր էքսպրեսիա։ Սկզբնական 1-ին փուլի փորձարկման մեջ (KEYNOTE-001) PD-L1 TPS>50% ենթախմբի հիվանդների արձագանքման մակարդակը պեմբրոլիզումաբ օգտագործողների մոտ կազմել է 45.2%, մինչդեռ TPS-ից անկախ՝ այս իմունային ստուգիչ կետի ինհիբիտորով (ICI) բուժում ստացող բոլոր հիվանդների արձագանքման մակարդակը կազմել է 19.4%։ Հաջորդող 2/3 փուլի փորձարկման (KEYNOTE-024) ընթացքում PD-L1 TPS>50% ունեցող հիվանդներին պատահականորեն նշանակվել են պեմբրոլիզումաբ և ստանդարտ քիմիաթերապիա ստանալու համար, և արդյունքները ցույց են տվել ընդհանուր գոյատևման (OS) զգալի բարելավում պեմբրոլիզումաբով բուժում ստացող հիվանդների մոտ։

Այնուամենայնիվ, PD-L1-ի կիրառումը ICI արձագանքները կանխատեսելու համար սահմանափակվում է տարբեր գործոններով: Նախ, տարբեր տեսակի քաղցկեղի համար օպտիմալ շեմը տարբեր է: Օրինակ, Պաբոլիզումաբը կարող է օգտագործվել, երբ ստամոքսի, կերակրափողի, միզապարկի և թոքերի քաղցկեղով հիվանդների ուռուցքային PD-L1 էքսպրեսիան համապատասխանաբար 1%, 10% և 50% է: Երկրորդ, PD-L1 էքսպրեսիայի բջջային պոպուլյացիայի գնահատումը տարբեր է՝ կախված քաղցկեղի տեսակից: Օրինակ, գլխի և պարանոցի կրկնվող կամ մետաստատիկ տափակ բջջային քաղցկեղի բուժման համար կարող է օգտագործվել FDA-ի կողմից հաստատված մեկ այլ թեստավորման մեթոդ՝ Համապարփակ Դրական Սքոր (CPS): Երրորդ, տարբեր քաղցկեղների դեպքում PD-L1 էքսպրեսիայի և ICI արձագանքի միջև գրեթե ոչ մի կապ չկա, ինչը ցույց է տալիս, որ ուռուցքի ֆոնը կարող է լինել ICI բիոմարկերների կանխատեսման հիմնական գործոն: Օրինակ, CheckMate-067 թեստի արդյունքների համաձայն, մելանոմայի դեպքում PD-L1 էքսպրեսիայի բացասական կանխատեսողական արժեքը կազմում է ընդամենը 45%: Վերջապես, բազմաթիվ ուսումնասիրություններ պարզել են, որ PD-L1-ի արտահայտությունը անհամապատասխան է մեկ հիվանդի տարբեր ուռուցքային վնասվածքներում, նույնիսկ նույն ուռուցքի ներսում: Ամփոփելով՝ չնայած ոչ մանրէային քաղցկեղի (NSCLC) նախնական կլինիկական փորձարկումները խթանեցին PD-L1 արտահայտությունը որպես հնարավոր կանխատեսող բիոմարկեր ուսումնասիրելուն, դրա կլինիկական օգտակարությունը քաղցկեղի տարբեր տեսակների դեպքում մնում է անհասկանալի:

Ուռուցքային մուտացիայի բեռ։ Ուռուցքային մուտացիայի բեռը (ՈւՄԲ) օգտագործվել է որպես ուռուցքի իմունոգենության այլընտրանքային ցուցիչ։ KEYNOTE-158 կլինիկական փորձարկման արդյունքների համաձայն, պեմբրոլիզումաբով բուժված 10 տեսակի առաջադեմ պինդ ուռուցքների մեջ, մեկ մեգաբազայում առնվազն 10 մուտացիա ունեցող (բարձր ՈւՄԲ) հիվանդները ունեցել են ավելի բարձր արձագանքման մակարդակ, քան ցածր ՈւՄԲ ունեցողները։ Հարկ է նշել, որ այս ուսումնասիրության մեջ ՈւՄԲ-ն եղել է PFS-ի կանխատեսող գործոն, բայց այն չի կարողացել կանխատեսել ընդհանուր գոյատևումը։

Իմունային թերապիայի պատասխանը հիմնականում պայմանավորված է T բջիջների կողմից նոր հակածինների ճանաչմամբ: Բարձր TMB-ի հետ կապված իմունոգենությունը կախված է նաև տարբեր գործոններից, այդ թվում՝ ուռուցքի կողմից ներկայացված ուռուցքային նեոհակածինից. իմունային համակարգը ճանաչում է ուռուցքային նեոհակածինները. տիրոջ՝ հակածին-սպեցիֆիկ պատասխաններ սկսելու ունակությունից: Օրինակ, տվյալները ցույց են տալիս, որ որոշ իմունային բջիջների ամենաբարձր ինֆիլտրացիայով ուռուցքները կարող են իրականում ունենալ արգելակող կարգավորող T բջիջների (Treg) կլոնի ուժեղացում: Բացի այդ, TMB-ի միջակայքը կարող է տարբերվել TMB նեոհակածինների ներուժից, քանի որ մուտացիայի ճշգրիտ տեղը նույնպես էական դեր է խաղում. հակածնի ներկայացման տարբեր ուղիներ միջնորդող մուտացիաները կարող են ազդել նոր հակածինների իմունային համակարգում ներկայացման (կամ չներկայացման) վրա, ինչը ցույց է տալիս, որ ուռուցքի ներքին և իմունոլոգիական բնութագրերը պետք է համապատասխանեն՝ օպտիմալ ICI պատասխաններ ստանալու համար:

Ներկայումս TMB-ն չափվում է հաջորդ սերնդի հաջորդականության (NGS) միջոցով, որը կարող է տարբեր լինել տարբեր հաստատություններում (ներքին) կամ օգտագործվող առևտրային հարթակներում: NGS-ը ներառում է ամբողջ էկզոմի հաջորդականացում (WES), ամբողջ գենոմի հաջորդականացում և թիրախային հաջորդականացում, որը կարող է ստացվել ուռուցքային հյուսվածքից և շրջանառվող ուռուցքային ԴՆԹ-ից (ctDNA): Հարկ է նշել, որ տարբեր տեսակի ուռուցքներ ունեն TMB-ի լայն տեսականի, որտեղ իմունոգեն ուռուցքները, ինչպիսիք են մելանոման, ոչ մանր բջջային քաղցկեղը և տափակ բջջային քաղցկեղը, ունեն TMB-ի ամենաբարձր մակարդակները: Նմանապես, տարբեր տեսակի ուռուցքների համար մշակված հայտնաբերման մեթոդներն ունեն TMB շեմային արժեքների տարբեր սահմանումներ: NSCLC-ի, մելանոմայի, ուրոթելային քաղցկեղի և մանր բջջային թոքերի քաղցկեղի ուսումնասիրության մեջ այս հայտնաբերման մեթոդները օգտագործում են տարբեր վերլուծական մեթոդներ (օրինակ՝ WES կամ PCR հայտնաբերում կապակցված գեների որոշակի քանակի համար) և շեմեր (TMB բարձր կամ TMB ցածր):

Միկրոսատելիտային բարձր անկայունությունը (MSI-H) խիստ անկայուն է: Միկրոսատելիտային խիստ անկայունությունը (MSI-H), որպես ICI պատասխանի համար նախատեսված քաղցկեղի բիոմարկեր, գերազանց արդյունավետություն ունի տարբեր քաղցկեղների դեպքում ICI-ի արդյունավետությունը կանխատեսելու համար: MSI-H-ը անհամապատասխանության վերականգնման արատների (dMMR) արդյունք է, որը հանգեցնում է մուտացիայի բարձր մակարդակի, հատկապես միկրոսատելիտային շրջաններում, ինչը հանգեցնում է մեծ թվով նոր հակածինների արտադրությանը և, ի վերջո, կլոնային իմունային պատասխանի առաջացմանը: dMMR-ի կողմից առաջացած մուտացիոն բարձր բեռի պատճառով MSI-H ուռուցքները կարող են համարվել բարձր մուտացիոն բեռի (TMB) ուռուցքի տեսակ: KEYNOTE-164 և KEYNOTE-158 կլինիկական փորձարկումների արդյունքների հիման վրա FDA-ն հաստատել է պեմբրոլիզումաբը MSI-H կամ dMMR ուռուցքների բուժման համար: Սա FDA-ի կողմից հաստատված առաջին քաղցկեղի դեղամիջոցներից մեկն է, որը հիմնված է ուռուցքի կենսաբանության, այլ ոչ թե հյուսվածաբանության վրա:

Չնայած նշանակալի հաջողությանը, կան նաև խնդիրներ, որոնց մասին պետք է տեղյակ լինել MSI կարգավիճակն օգտագործելիս: Օրինակ, dMMR հաստ աղիքի քաղցկեղով հիվանդների մինչև 50%-ը չի արձագանքում ICI բուժմանը, ինչը ընդգծում է այլ առանձնահատկությունների կարևորությունը արձագանքը կանխատեսելու գործում: Ուռուցքների այլ ներքին առանձնահատկություններ, որոնք չեն կարող գնահատվել ներկայիս հայտնաբերման հարթակներով, կարող են նպաստող գործոններ լինել: Օրինակ, եղել են հաղորդագրություններ այն մասին, որ ԴՆԹ շրջանում պոլիմերազ դելտա (POLD) կամ պոլիմերազ ε (POLE) կարևոր կատալիտիկ ենթամիավորներ կոդավորող գեների մուտացիաներ ունեցող հիվանդները չունեն վերարտադրության հավատարմություն և իրենց ուռուցքներում ցուցաբերում են «սուպերմուտացիայի» ֆենոտիպ: Այս ուռուցքներից մի քանիսն ունեն զգալիորեն բարձրացված միկրոսատելիտային անկայունություն (հետևաբար պատկանում են MSI-H-ին), բայց անհամապատասխանության վերականգնման սպիտակուցները բացակայում են (հետևաբար՝ ոչ dMMR):

Բացի այդ, նման TMB-ին, MSI-H-ը նույնպես ազդվում է միկրոսատելիտային անկայունության, նոր հակածինների տեսակների տիրոջ կողմից ճանաչման և տիրոջ իմունային համակարգի արձագանքման հետևանքով առաջացած նոր հակածինների տեսակներից: Նույնիսկ MSI-H տիպի ուռուցքների դեպքում, մեծ թվով մեկ նուկլեոտիդային մուտացիաներ նույնականացվել են որպես ուղևորային մուտացիաներ (ոչ շարժիչ մուտացիաներ): Հետևաբար, միայն ուռուցքում նույնականացված միկրոսատելիտների քանակին հույսը դնելը բավարար չէ. մուտացիայի իրական տեսակը (որը նույնականացվում է որոշակի մուտացիոն պրոֆիլների միջոցով) կարող է բարելավել այս բիոմարկերի կանխատեսողական կատարողականը: Բացի այդ, քաղցկեղով հիվանդների միայն փոքր մասն է պատկանում MSI-H ուռուցքներին, ինչը վկայում է ավելի լայնորեն կիրառվող բիոմարկերների ներկայիս անհրաժեշտության մասին: Հետևաբար, արդյունավետությունը կանխատեսելու և հիվանդների կառավարումը ուղղորդելու համար այլ արդյունավետ բիոմարկերների նույնականացումը մնում է կարևոր հետազոտական ​​ոլորտ:

Կազմակերպչական հիմքով բիոմարկերային հետազոտություն

Հաշվի առնելով, որ ICI-ի գործողության մեխանիզմը իմունային բջիջների ճնշման հակադարձումն է, այլ ոչ թե ուռուցքային բջիջների ներքին ուղիների անմիջական թիրախավորումը, հետագա հետազոտությունները պետք է կենտրոնանան ուռուցքի աճի միջավայրի և ուռուցքային բջիջների ու իմունային բջիջների միջև փոխազդեցության համակարգված վերլուծության վրա, ինչը կարող է օգնել պարզաբանել ICI-ի արձագանքին ազդող գործոնները: Շատ հետազոտական ​​խմբեր ուսումնասիրել են որոշակի հյուսվածքների ուռուցքային կամ իմունային առանձնահատկությունները, ինչպիսիք են ուռուցքի և իմունային գեների մուտացիայի առանձնահատկությունները, ուռուցքային հակածինի ներկայացման դեֆիցիտը կամ բազմաբջջային իմունային կենտրոնները կամ ագրեգատները (օրինակ՝ երրորդային լիմֆոիդ կառուցվածքները), որոնք կարող են կանխատեսել իմունաթերապիայի նկատմամբ արձագանքները:

Հետազոտողները օգտագործել են NGS-ը՝ ICI բուժումից առաջ և հետո հիվանդի հյուսվածքների ուռուցքը, իմունային էկզոմը և տրանսկրիպտոմը հաջորդականացնելու համար, և իրականացրել են տարածական պատկերման վերլուծություն: Օգտագործելով բազմաթիվ ինտեգրված մոդելներ, զուգորդված այնպիսի տեխնիկաների հետ, ինչպիսիք են միաբջիջ հաջորդականացումը և տարածական պատկերումը, կամ բազմաբջիջ մոդելները, բարելավվել է ICI բուժման արդյունքների կանխատեսողական ունակությունը: Բացի այդ, ուռուցքի իմունային ազդանշանների և ներքին ուռուցքի բնութագրերի գնահատման համապարփակ մեթոդը նույնպես ցույց է տվել ավելի ուժեղ կանխատեսողական ունակություն: Օրինակ, համապարփակ խմբաքանակային հաջորդականացման մեթոդը, որը միաժամանակ չափում է ուռուցքի և իմունային բնութագրերը, գերազանցում է մեկ վերլուծական փոփոխականին: Այս արդյունքները ընդգծում են ICI-ի արդյունավետությունը ավելի համապարփակ ձևով մոդելավորելու անհրաժեշտությունը, ներառյալ տիրոջ իմունային կարողության, ներքին ուռուցքի բնութագրերի և ուռուցքի իմունային բաղադրիչների գնահատման արդյունքների ներառումը առանձին հիվանդների մեջ՝ ավելի լավ կանխատեսելու համար, թե որ հիվանդները կարձագանքեն իմունաթերապիային:

Հաշվի առնելով բիոմարկերների հետազոտություններում ուռուցքի և տիրոջ գործոնների ներառման բարդությունը, ինչպես նաև իմունային միկրոմիջավայրի առանձնահատկությունների երկայնական ինտեգրման հնարավոր անհրաժեշտությունը, մարդիկ սկսել են ուսումնասիրել բիոմարկերները համակարգչային մոդելավորման և մեքենայական ուսուցման միջոցով: Ներկայումս այս ոլորտում ի հայտ են եկել որոշ առաջընթաց հետազոտական ​​նվաճումներ, որոնք վկայում են մեքենայական ուսուցման միջոցով օժանդակվող անհատականացված ուռուցքաբանության ապագայի մասին:

Հյուսվածքային բիոմարկերների առջև ծառացած մարտահրավերները

Վերլուծական մեթոդների սահմանափակումները։ Որոշ նշանակալից բիոմարկերներ լավ են գործում որոշակի ուռուցքների տեսակների դեպքում, բայց ոչ պարտադիր այլ ուռուցքների տեսակների դեպքում։ Չնայած ուռուցքի հատուկ գեների առանձնահատկություններն ունեն ավելի ուժեղ կանխատեսողական ունակություն, քան TMB-ն և մյուսները, դրանք չեն կարող օգտագործվել բոլոր ուռուցքների ախտորոշման համար։ NSCLC հիվանդներին ուղղված ուսումնասիրության մեջ գեների մուտացիայի առանձնահատկությունները ավելի շատ կանխատեսողական էին ICI-ի արդյունավետության համար, քան բարձր TMB-ն (≥ 10), սակայն հիվանդների կեսից ավելին չկարողացավ հայտնաբերել գեների մուտացիայի առանձնահատկություններ։

Ուռուցքի տարասեռություն։ Հյուսվածքային բիոմարկերների մեթոդը նմուշներ է վերցնում միայն ուռուցքի մեկ տեղամասից, ինչը նշանակում է, որ ուռուցքի որոշակի մասերի գնահատումը կարող է ճշգրիտ չարտացոլել հիվանդի մոտ բոլոր ուռուցքների ընդհանուր արտահայտությունը։ Օրինակ, ուսումնասիրությունները հայտնաբերել են PD-L1 արտահայտության տարասեռություն ուռուցքների միջև և ներսում, և նմանատիպ խնդիրներ կան նաև այլ հյուսվածքային մարկերների հետ։

Կենսաբանական համակարգերի բարդության պատճառով, նախկինում օգտագործված շատ հյուսվածքային բիոմարկերներ կարող են չափազանց պարզեցված լինել: Բացի այդ, ուռուցքի միկրոմիջավայրի (ՈւՄՄ) բջիջները սովորաբար շարժուն են, ուստի տարածական վերլուծության մեջ ցուցադրված փոխազդեցությունները կարող են չներկայացնել ուռուցքային բջիջների և իմունային բջիջների միջև իրական փոխազդեցությունները: Նույնիսկ եթե բիոմարկերները կարող են իդեալականորեն ներկայացնել ամբողջ ուռուցքային միջավայրը որոշակի ժամանակային կետում, այդ թիրախները դեռ կարող են ինդուկցվել և դինամիկ կերպով փոխվել ժամանակի ընթացքում, ինչը ցույց է տալիս, որ որոշակի ժամանակային կետում մեկ լուսանկարը կարող է լավ չներկայացնել դինամիկ փոփոխությունները:

Հիվանդի տարասեռություն։ Նույնիսկ եթե հայտնաբերվեն ICI դիմադրության հետ կապված հայտնի գենետիկական փոփոխություններ, որոշ հիվանդներ, որոնք կրում են հայտնի դիմադրության բիոմարկերներ, դեռ կարող են օգուտ քաղել, հնարավոր է՝ ուռուցքի ներսում և տարբեր ուռուցքային տեղամասերում մոլեկուլային և/կամ իմունային տարասեռության պատճառով։ Օրինակ, β 2-միկրոգլոբուլինի (B2M) անբավարարությունը կարող է վկայել նոր կամ ձեռքբերովի դեղորայքային դիմադրության մասին, սակայն անհատների միջև և ուռուցքների ներսում B2M անբավարարության տարասեռության, ինչպես նաև այս հիվանդների մոտ իմունային ճանաչման փոխարինման մեխանիզմների փոխազդեցության պատճառով, B2M անբավարարությունը կարող է հստակորեն չկանխատեսել անհատական ​​դեղորայքային դիմադրողականությունը։ Հետևաբար, չնայած B2M անբավարարության առկայությանը, հիվանդները դեռ կարող են օգուտ քաղել ICI թերապիայից։

Կազմակերպչական երկայնական բիոմարկերներ
Կենսամարկերների արտահայտությունը կարող է փոխվել ժամանակի ընթացքում և բուժման ազդեցության հետ մեկտեղ: Ուռուցքների և իմունոբիոլոգիայի ստատիկ և միակողմանի գնահատումները կարող են անտեսել այս փոփոխությունները, ինչպես նաև ուռուցքի TME-ի և տիրոջ իմունային պատասխանի մակարդակի փոփոխությունները: Բազմաթիվ ուսումնասիրություններ ցույց են տվել, որ բուժումից առաջ և ընթացքում նմուշներ ստանալը կարող է ավելի ճշգրիտ բացահայտել ICI բուժման հետ կապված փոփոխությունները: Սա ընդգծում է դինամիկ կենսամարկերների գնահատման կարևորությունը:

Արյան վրա հիմնված բիոմարկերներ
Արյան անալիզի առավելությունը կայանում է բոլոր առանձին ուռուցքային վնասվածքները կենսաբանորեն գնահատելու նրա ունակության մեջ՝ արտացոլելով միջին ցուցանիշները, այլ ոչ թե կոնկրետ տեղամասային ցուցանիշները, ինչը այն հատկապես հարմար է դարձնում բուժման հետ կապված դինամիկ փոփոխությունները գնահատելու համար: Բազմաթիվ հետազոտությունների արդյունքներ ցույց են տվել, որ շրջանառվող ուռուցքային ԴՆԹ-ի (ctDNA) կամ շրջանառվող ուռուցքային բջիջների (CTC) օգտագործումը նվազագույն մնացորդային հիվանդությունը (MRD) գնահատելու համար կարող է ուղղորդել բուժման որոշումները, սակայն այս թեստերը սահմանափակ տեղեկատվություն ունեն այն մասին, թե արդյոք հիվանդները կարող են օգուտ քաղել իմունաթերապիաներից, ինչպիսին է ICI-ն: Հետևաբար, ctDNA թեստավորումը պետք է համակցվի այլ մեթոդների հետ՝ իմունային ակտիվացումը կամ տիրոջ իմունային կարողությունը չափելու համար: Այս առումով առաջընթաց է գրանցվել ծայրամասային արյան մոնոնուկլեար բջիջների (PBMC) իմունաֆենոտիպավորման և արտաբջջային վեզիկուլների և պլազմայի պրոտեոմիկ վերլուծության մեջ: Օրինակ՝ ծայրամասային իմունային բջիջների ենթատիպերը (օրինակ՝ CD8+T բջիջները), իմունային ստուգիչ կետերի մոլեկուլների բարձր էքսպրեսիան (օրինակ՝ PD1 ծայրամասային CD8+T բջիջների վրա) և պլազմայում տարբեր սպիտակուցների բարձր մակարդակը (օրինակ՝ CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1 և VEGFA) կարող են ծառայել որպես ctDNA դինամիկ համակենսամարկերների արդյունավետ լրացումներ: Այս նոր մեթոդների առավելությունն այն է, որ դրանք կարող են գնահատել ուռուցքի ներսում տեղի ունեցող փոփոխությունները (նման ctDNA-ի կողմից հայտնաբերված փոփոխություններին) և կարող են նաև բացահայտել հիվանդի իմունային համակարգի փոփոխությունները:

Ռադիոմիկա
Պատկերային տվյալների կանխատեսող գործոնները կարող են արդյունավետորեն հաղթահարել հյուսվածքային բիոմարկերների նմուշառման և բիոպսիայի սահմանափակումները և կարող են դիտարկել ամբողջ ուռուցքը և հնարավոր այլ մետաստատիկ օջախները ցանկացած պահի: Հետևաբար, դրանք կարող են դառնալ ոչ ինվազիվ դինամիկ բիոմարկերների կարևոր մաս ապագայում: Դելտա ռադիոմիկները կարող են քանակապես հաշվարկել ուռուցքի բազմաթիվ առանձնահատկությունների (օրինակ՝ ուռուցքի չափի) փոփոխությունները տարբեր ժամանակային կետերում, ինչպիսիք են՝ ICI բուժումից առաջ և հետո, բուժման ընթացքում և հետագա հետազոտման ընթացքում: Դելտա ռադիոմիկները կարող են ոչ միայն կանխատեսել վաղ բուժման սկզբնական կամ բացակայությունը, այլև իրական ժամանակում նույնականացնել ICI-ի նկատմամբ ձեռքբերովի դիմադրությունը և վերահսկել ցանկացած կրկնություն լրիվ ռեմիսիայից հետո: Մեքենայական ուսուցման տեխնոլոգիայի միջոցով մշակված պատկերագրման մոդելը նույնիսկ ավելի լավն է, քան ավանդական RECIST ստանդարտը՝ բուժման արձագանքը և հնարավոր անբարենպաստ իրադարձությունները կանխատեսելու հարցում: Ներկայիս հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ այս ռադիոմիկ մոդելներն ունեն կորի տակ գտնվող մակերես (AUC) մինչև 0.8-ից 0.92՝ իմունային թերապիայի արձագանքը կանխատեսելու հարցում:

Ռադիոմիկայի մեկ այլ առավելություն է կեղծ առաջընթացը ճշգրիտ նույնականացնելու ունակությունը: Մեքենայական ուսուցման միջոցով կառուցված ռադիոմիկայի մոդելը կարող է արդյունավետորեն տարբերակել իրական և կեղծ առաջընթացը՝ յուրաքանչյուր ուռուցքի համար վերաչափելով ՀՏ կամ ՊԷՏ տվյալները, ներառյալ այնպիսի գործոններ, ինչպիսիք են ձևը, ինտենսիվությունը և հյուսվածքը, AUC-ն՝ 0.79: Այս ռադիոմիկայի մոդելները կարող են օգտագործվել ապագայում՝ հիվանդության առաջընթացի սխալ գնահատման պատճառով բուժման վաղաժամ դադարեցումից խուսափելու համար:

Աղիքային միկրոբիոտա
Աղիքային միկրոբիոտայի բիոմարկերները, ենթադրաբար, կկանխատեսեն ICI-ի թերապևտիկ արձագանքը: Բազմաթիվ ուսումնասիրություններ ցույց են տվել, որ որոշակի աղիքային միկրոբիոտան սերտորեն կապված է տարբեր տեսակի քաղցկեղի ICI բուժման նկատմամբ արձագանքի հետ: Օրինակ՝ մելանոմայով և լյարդի քաղցկեղով հիվանդների մոտ Ruminococcaceae բակտերիաների առատությունը կապված է PD-1 իմունաթերապիայի արձագանքի հետ: Akkermansia muciniphila հարստացումը տարածված է լյարդի քաղցկեղով, թոքերի քաղցկեղով կամ երիկամաբջջային քաղցկեղով հիվանդների մոտ, ովքեր լավ են արձագանքում ICI բուժմանը:

Բացի այդ, նոր մեքենայական ուսուցման մոդելը կարող է անկախ լինել ուռուցքի տեսակներից և կապել աղիքային մանրէների որոշակի տեսակներ իմունաթերապիայի թերապևտիկ արձագանքի հետ: Այլ ուսումնասիրություններ նույնպես բացահայտել են առանձին մանրէային խմբերի դերը տիրոջ իմունային համակարգի կարգավորման գործում՝ հետագայում ուսումնասիրելով, թե ինչպես կանխել կամ խթանել քաղցկեղի բջիջների իմունային փախուստը:

Նեոադյուվանտ թերապիա
Ուռուցքի կենսաբանության դինամիկ գնահատումը կարող է ուղղորդել հետագա կլինիկական բուժման ռազմավարությունները: Նեոադյուվանտ թերապիայի փորձարկումը կարող է գնահատել թերապևտիկ ազդեցությունը վիրաբուժական նմուշների պաթոլոգիական ռեմիսիայի միջոցով: Մելանոմայի բուժման մեջ առաջնային պաթոլոգիական արձագանքը (ՊՊԱ) կապված է կրկնությունից զերծ գոյատևման մակարդակի հետ: PRADO փորձարկման ժամանակ հետազոտողները որոշում են հաջորդ կլինիկական միջամտության միջոցառումները, ինչպիսիք են վիրահատությունը և/կամ օժանդակ թերապիան, հիվանդի համար հատուկ պաթոլոգիական ռեմիսիայի տվյալների հիման վրա:

Քաղցկեղի տարբեր տեսակների շարքում, մի քանի նոր ադյուվանտ թերապիայի տարբերակներ դեռևս չունեն անմիջական համեմատություն: Հետևաբար, իմունաթերապիայի մոնոթերապիայի կամ համակցված թերապիայի միջև ընտրությունը հաճախ որոշվում է համատեղ՝ բուժող բժշկի և հիվանդի կողմից: Ներկայումս հետազոտողները մշակել են ինտերֆերոն գամմայի (IFN գամմա) հատկանիշ, որը պարունակում է 10 գեն՝ որպես բիոմարկեր՝ նեոադյուվանտ թերապիայից հետո մելանոմայի պաթոլոգիական ռեմիսիայի կանխատեսման համար: Նրանք հետագայում ինտեգրել են այս հատկանիշները ալգորիթմի մեջ՝ նեոադյուվանտ թերապիայի նկատմամբ ուժեղ կամ թույլ արձագանք ունեցող հիվանդներին ընտրելու համար: DONIMI անվամբ հետագա ուսումնասիրության մեջ հետազոտողները օգտագործել են այս գնահատականը՝ զուգորդված ավելի բարդ վերլուծության հետ, ոչ միայն բուժման արձագանքը կանխատեսելու, այլև որոշելու համար, թե III փուլի մելանոմայով որ հիվանդներին է անհրաժեշտ հիստոն դեացետիլազի ինհիբիտորների (HDACi) ավելացում՝ նեոադյուվանտ ICI բուժման նկատմամբ արձագանքը բարելավելու համար:

Հիվանդներից ստացված ուռուցքի մոդել
In vitro ուռուցքային մոդելները կարող են կանխատեսել հիվանդի համար հատուկ արձագանքները: Ի տարբերություն արյունաբանական չարորակ ուռուցքների դեղորայքային արձագանքի սպեկտրի վերլուծության համար օգտագործվող in vitro հարթակի, պինդ ուռուցքները բախվում են ավելի մեծ մարտահրավերների՝ իրենց յուրահատուկ ուռուցքային միկրոկառուցվածքի և ուռուցքային իմունային փոխազդեցությունների պատճառով: Պարզ ուռուցքային բջիջների կուլտուրան չի կարող հեշտությամբ վերարտադրել այս բարդ առանձնահատկությունները: Այս դեպքում, հիվանդներից ստացված ուռուցքանման օրգանները կամ օրգանների չիպսերը կարող են փոխհատուցել այս կառուցվածքային սահմանափակումները, քանի որ դրանք կարող են պահպանել ուռուցքային բջիջների սկզբնական կառուցվածքը և մոդելավորել լիմֆոիդ և միելոիդ իմունային բջիջների հետ փոխազդեցությունները՝ հիվանդի համար հատուկ ձևով գնահատելու ICI արձագանքները, այդպիսով ավելի ճշգրիտ վերարտադրելով կենսաբանական առանձնահատկությունները ավելի իրատեսական եռաչափ միջավայրում:

Չինաստանում և Միացյալ Նահանգներում մի շարք առաջընթաց ուսումնասիրություններում կիրառվել է այս նոր, բարձր ճշգրտության եռաչափ in vitro ուռուցքի մոդելը: Արդյունքները ցույց են տալիս, որ այս մոդելները կարող են արդյունավետորեն կանխատեսել թոքերի քաղցկեղի, հաստ աղիքի քաղցկեղի, կրծքագեղձի քաղցկեղի, մելանոմայի և այլ ուռուցքների արձագանքը ICI-ին: Սա հիմք է դնում այս մոդելների կանխատեսողական կատարողականի հետագա ստուգման և ստանդարտացման համար: