նորություններ

Կախեքսիան համակարգային հիվանդություն է, որը բնութագրվում է քաշի կորստով, մկանների և ճարպային հյուսվածքների ատրոֆիայով և համակարգային բորբոքումով: Կախեքսիան քաղցկեղով հիվանդների մոտ մահվան հիմնական բարդություններից և պատճառներից մեկն է: Քաղցկեղից բացի, կախեքսիան կարող է առաջանալ մի շարք քրոնիկ, ոչ չարորակ հիվանդություններից, այդ թվում՝ սրտի անբավարարությունից, երիկամային անբավարարությունից, քրոնիկ օբստրուկտիվ թոքային հիվանդությունից, նյարդաբանական հիվանդություններից, ՁԻԱՀ-ից և ռևմատոիդ արթրիտից: Հաշվարկվում է, որ քաղցկեղով հիվանդների մոտ կախեքսիայի հաճախականությունը կարող է հասնել 25%-ից 70%-ի, ինչը լրջորեն ազդում է հիվանդների կյանքի որակի (ԿՈ) վրա և սրում է բուժման հետ կապված թունավորությունը:

Կախեքսիայի արդյունավետ միջամտությունը մեծ նշանակություն ունի քաղցկեղով հիվանդների կյանքի որակի և կանխատեսման բարելավման համար: Այնուամենայնիվ, կախեքսիայի պաթոֆիզիոլոգիական մեխանիզմների ուսումնասիրության որոշակի առաջընթացին չնայած, հնարավոր մեխանիզմների հիման վրա մշակված շատ դեղամիջոցներ միայն մասամբ արդյունավետ կամ անարդյունավետ են: Ներկայումս ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչության (FDA) կողմից հաստատված արդյունավետ բուժում չկա:

Կախեքսիայի կլինիկական փորձարկումների ձախողման բազմաթիվ պատճառներ կան, և հիմնական պատճառը կարող է կայանալ կախեքսիայի մեխանիզմի և բնական ընթացքի մանրակրկիտ ըմբռնման բացակայության մեջ: Վերջերս Պեկինի համալսարանի Ապագայի տեխնոլոգիաների քոլեջի պրոֆեսոր Սյաո Ռուիպինգը և հետազոտող Հու Սինլին համատեղ հոդված են հրապարակել Nature Metabolism-ում, որտեղ բացահայտվել է կաթնաթթվային GPR81 ուղու կարևոր դերը քաղցկեղի կախեքսիայի առաջացման գործում՝ առաջարկելով կախեքսիայի բուժման նոր գաղափար: Մենք ամփոփում ենք սա՝ սինթեզելով Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol և այլ ամսագրերի հոդվածները:

Քաշի կորուստը սովորաբար պայմանավորված է սննդի ընդունման նվազմամբ և/կամ էներգիայի ծախսի աճով: Նախորդ ուսումնասիրությունները ենթադրել են, որ ուռուցքի հետ կապված կախեքսիայի այս ֆիզիոլոգիական փոփոխությունները պայմանավորված են ուռուցքի միկրոմիջավայրի կողմից արտազատվող որոշակի ցիտոկիններով: Օրինակ, այնպիսի գործոններ, ինչպիսիք են աճի դիֆերենցիացիայի գործոն 15-ը (GDF15), լիպոկալին-2-ը և ինսուլինանման սպիտակուց 3-ը (INSL3), կարող են արգելակել սննդի ընդունումը՝ կապվելով կենտրոնական նյարդային համակարգի ախորժակի կարգավորող տեղամասերին, ինչը հիվանդների մոտ հանգեցնում է անորեքսիայի: IL-6-ը, PTHrP-ն, ակտիվին A-ն և այլ գործոններ խթանում են քաշի կորուստը և հյուսվածքների ատրոֆիան՝ ակտիվացնելով կատաբոլիկ ուղին և ավելացնելով էներգիայի ծախսը: Ներկայումս կախեքսիայի մեխանիզմի հետազոտությունները հիմնականում կենտրոնացած են այս արտազատվող սպիտակուցների վրա, և քիչ ուսումնասիրություններ են ներառել ուռուցքի մետաբոլիտների և կախեքսիայի միջև կապը: Պրոֆեսոր Սյաո Ռուիպինգը և հետազոտող Հու Սինլին նոր մոտեցում են ցուցաբերել՝ ուռուցքի հետ կապված կախեքսիայի կարևոր մեխանիզմը բացահայտելու համար՝ ուռուցքի մետաբոլիտների տեսանկյունից:

Նախ, պրոֆեսոր Սյաո Ռուիպինգի թիմը հետազոտել է թոքերի քաղցկեղի կախեքսիայի առողջ վերահսկիչ խմբի և մկների մոդելի արյան մեջ հազարավոր մետաբոլիտներ և պարզել, որ կաթնաթթուն կախեքսիայով մկների մոտ ամենանշանակալի բարձրացած մետաբոլիտն էր: Արյան շիճուկում կաթնաթթվի մակարդակը մեծանում էր ուռուցքի աճի հետ մեկտեղ և ցույց էր տալիս ուժեղ կապ ուռուցք կրող մկների քաշի փոփոխության հետ: Թոքերի քաղցկեղով հիվանդներից վերցված շիճուկի նմուշները հաստատում են, որ կաթնաթթուն նույնպես կարևոր դեր է խաղում մարդու քաղցկեղի կախեքսիայի առաջընթացում:

Կաթնաթթվի բարձր մակարդակը կախեքսիայի պատճառ հանդիսացողը որոշելու համար հետազոտական ​​խումբը կաթնաթթու է մատակարարել առողջ մկների արյանը՝ մաշկի տակ տեղադրված օսմոտիկ պոմպի միջոցով, արհեստականորեն բարձրացնելով շիճուկային կաթնաթթվի մակարդակը մինչև կախեքսիայով մկների մակարդակը։ 2 շաբաթ անց մկների մոտ զարգացել է կախեքսիայի բնորոշ ֆենոտիպ, ինչպիսիք են քաշի կորուստը, ճարպային և մկանային հյուսվածքների ատրոֆիան։ Այս արդյունքները ենթադրում են, որ լակտատով առաջացած ճարպի վերակառուցումը նման է քաղցկեղի բջիջների կողմից առաջացածին։ Լակտատը ոչ միայն քաղցկեղի կախեքսիայի բնորոշ մետաբոլիտ է, այլև քաղցկեղով առաջացած հիպերկատաբոլիկ ֆենոտիպի հիմնական միջնորդ։

Հաջորդը, նրանք պարզեցին, որ GPR81 լակտատի ընկալիչի ջնջումը արդյունավետ էր ուռուցքի և շիճուկի լակտատով առաջացած կախեքսիայի դրսևորումները մեղմելու համար՝ առանց ազդելու շիճուկի լակտատի մակարդակի վրա: Քանի որ GPR81-ը բարձր է արտահայտվում ճարպային հյուսվածքում և կախեքսիայի զարգացման ընթացքում ճարպային հյուսվածքում փոփոխություններ են տեղի ունենում ավելի վաղ, քան կմախքային մկաններում, մկների ճարպային հյուսվածքում GPR81-ի յուրահատուկ նոկաուտային ազդեցությունը նման է համակարգային նոկաուտային ազդեցությանը՝ բարելավելով ուռուցքի առաջացրած քաշի կորուստը և ճարպի ու կմախքային մկանների սպառումը: Սա ենթադրում է, որ ճարպային հյուսվածքում գտնվող GPR81-ը անհրաժեշտ է կաթնաթթվով պայմանավորված քաղցկեղի կախեքսիայի զարգացման համար:

Հետագա ուսումնասիրությունները հաստատեցին, որ GPR81-ին կապվելուց հետո կաթնաթթվի մոլեկուլները խթանում են ճարպային Բրաունինգը, լիպոլիզը և ավելացնում համակարգային ջերմարտադրությունը՝ Gβγ-RhoA/ROCK1-p38 ազդանշանային ուղու միջոցով, այլ ոչ թե դասական PKA ուղու միջոցով։

Չնայած քաղցկեղի հետ կապված կախեքսիայի ախտածագման վերաբերյալ խոստումնալից արդյունքներին, այս արդյունքները դեռևս չեն վերածվել արդյունավետ բուժման միջոցների, ուստի ներկայումս այս հիվանդների համար բուժման ստանդարտներ չկան, սակայն որոշ ընկերություններ, ինչպիսիք են ESMO-ն և Եվրոպական կլինիկական սննդի և նյութափոխանակության ընկերությունը, մշակել են կլինիկական ուղեցույցներ: Ներկայումս միջազգային ուղեցույցները խստորեն խորհուրդ են տալիս խթանել նյութափոխանակությունը և նվազեցնել կատաբոլիզմը այնպիսի մոտեցումների միջոցով, ինչպիսիք են սնունդը, վարժությունները և դեղորայքը: