նորություններ

Խառը հիպերլիպիդեմիան բնութագրվում է ցածր խտության լիպոպրոտեինների (LDL) և տրիգլիցերիդներով հարուստ լիպոպրոտեինների պլազմային մակարդակի բարձրացմամբ, ինչը հանգեցնում է աթերոսկլերոտիկ սրտանոթային հիվանդության ռիսկի բարձրացմանը հիվանդների այս խմբում։
ANGPTL3-ը արգելակում է լիպոպրոտեինային լիպազի և էնդոսեպիազի ազդեցությունը, ինչպես նաև տրիգլիցերիդներով հարուստ լիպոպրոտեինների լյարդի կողմից կլանումը: ANGPTL3 ինակտիվացված տարբերակի կրողները ունեին տրիգլիցերիդների, LDL խոլեստերինի, բարձր խտության լիպոպրոտեինների (HDL) խոլեստերինի և ոչ HDL խոլեստերինի ավելի ցածր մակարդակներ, ինչպես նաև աթերոսկլերոտիկ սրտանոթային հիվանդության ավելի ցածր ռիսկ: Զոդասիրանը փոքր խանգարող ՌՆԹ (RNAi) դեղամիջոց է, որը թիրախավորում է ANGPTL3-ի արտահայտությունը լյարդում:

Խառը հիպերլիպիդեմիան վերաբերում է ցածր խտության լիպոպրոտեինային խոլեստերինի (LDL-C) և տրիգլիցերիդներով հարուստ լիպոպրոտեինների բարձր մակարդակին: Տրիգլիցերիդներով հարուստ լիպոպրոտեինները (ներառյալ խիլոմիկրոնները, շատ ցածր խտության լիպոպրոտեինները (VLDL) և մնացորդային խոլեստերինը) կարևոր դեր են խաղում աթերոսկլերոտիկ հիվանդության զարգացման մեջ: Խառը հիպերլիպիդեմիայի արդյունավետ բուժում չկա:
Հայտնի է, որ Բեյթսը նվազեցնում է տրիգլիցերիդների (TG) մակարդակը, սակայն այդ նվազումը սահմանափակ է: Միևնույն ժամանակ, TG իջեցնող դեղամիջոցները, այդ թվում՝ Բեյթսը (օրինակ՝ էյկոզապենտաենային քացախաթթու և այլն), էական ազդեցություն չունեն մնացորդային խոլեստերինի բարձր մակարդակի պատճառով առաջացող աթերոսկլերոտիկ հիվանդության ռիսկի վրա: Բացի այդ, ստատիններ ընդունող հիվանդների վրա նախկինում կատարված ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ TG իջեցնող դեղամիջոցների համակցությունը չի նվազեցնում սրտանոթային դեպքերի ռիսկը: Այս գործոնները խառը հիպերլիպիդեմիայի բուժումը շատ դժվարացնում են:
ANGPTL3-ը (անգիոպոետինանման սպիտակուց 3) կարգավորում է լիպիդների և լիպոպրոտեինների նյութափոխանակությունը, ներառյալ TG-ն և ոչ բարձր խտության լիպոպրոտեինային խոլեստերինը (HDL-C), հետադարձելիորեն արգելակելով լիպոպրոտեինային լիպազի, էնդոսեպիազի և ցածր խտության լիպոպրոտեինային (LDL) ընկալիչ-կախյալ լյարդային լիպոպրոտեինների կլանումը: Պարզվել է, որ ANGPTL3 ինակտիվացման տարբերակը հանգեցնում է լիպոպրոտեինային լիպազի և էնդոսեպիազի ակտիվության բարձրացմանը, որն էլ իր հերթին հանգեցնում է պլազմայում լիպոպրոտեինների ցածր մակարդակի դեպքերի մեծ մասում: Դրանք ներառում են տրիգլիցերիդներով հարուստ լիպոպրոտեիններ (այսինքն՝ քիլոմիկրոններ, մնացորդային խոլեստերին, VLDL, միջին խտության լիպոպրոտեին [IDL]), LDL, բարձր խտության լիպոպրոտեին (HDL), լիպոպրոտեին (a) և դրանց խոլեստերինի բաղադրիչները: Այս տարբերակը կրող հետերոզիգոտ մարդիկ ունեն աթերոսկլերոտիկ հիվանդության մոտ 40%-ով նվազեցված ռիսկ, և որևէ անբարենպաստ կլինիկական ֆենոտիպ չի հայտնաբերվել: ANGPTL3-ը արտահայտվում է լյարդում, և դրա mRNA-ն թիրախավորող գեների լռեցնող թերապիաները, որոնք հայտնի են որպես փոքր խանգարող RNA (siRNA) դեղամիջոցներ, հիպերլիպիդեմիայի խոստումնալից հիբրիդային բուժում են։
2024 թվականի սեպտեմբերի 12-ին «Նոր Անգլիայի բժշկական հանդես» (NEJM) ամսագիրը հրապարակեց ARCHES 2 ուսումնասիրությունը, որը հաստատում է, որ siRNA զոդասիրան դեղամիջոցը զգալիորեն նվազեցրել է TG մակարդակը խառը հիպերլիպիդեմիա ունեցող հիվանդների մոտ [1]: ARCHES-2-ը կրկնակի կույր, պլացեբո-վերահսկվող, դեղաչափի միջակայքի ուսումնասիրման 2b փուլի հետազոտություն է: Մասնակցել են խառը հիպերլիպիդեմիա ունեցող 204 հիվանդներ (ծոմապահության ժամանակ TG մակարդակներ՝ 150-499 մգ/դլ, LDL-C մակարդակներ՝ ³70 մգ/դլ կամ ոչ HDL-C մակարդակներ՝ ³100 մգ/դլ): Նրանք բաժանվել են զոդասիրան 50 մգ խմբի, 100 մգ խմբի, 200 մգ խմբի և պլացեբո-վերահսկիչ խմբի: Հիվանդները ստացել են ենթամաշկային ներարկումներ 1-ին և 12-րդ շաբաթներին և ստացել են հետագա պրոֆիլակտիկա մինչև 36-րդ շաբաթը:
Հիմնական վերջնակետը TG-ի տոկոսային փոփոխությունն էր սկզբնականից մինչև 24-րդ շաբաթը։ Ուսումնասիրությունը պարզել է, որ 24-րդ շաբաթում զոդասիրան խմբում TG մակարդակները զգալիորեն նվազել են դեղաչափից կախված ձևով (յուրաքանչյուր դեղաչափի խմբում TG մակարդակները նվազել են համապատասխանաբար 51, 57 և 63 տոկոսային կետով՝ պլացեբո խմբի համեմատ) (P<0.001 բոլոր համեմատությունների համար)։ ANGPTL3-ը նույնպես նվազել է համապատասխանաբար 54 տոկոսային կետով, 70 տոկոսային կետով և 74 տոկոսային կետով։ Ոչ-hdl-c մակարդակները նվազել են 29 տոկոսային կետով, 29 տոկոսային կետով և 36 տոկոսային կետով, ապոլիպոպրոտեին B մակարդակները նվազել են 19 տոկոսային կետով, 15 տոկոսային կետով և 22 տոկոսային կետով, իսկ LDL-C մակարդակները նվազել են համապատասխանաբար 16 տոկոսային կետով, 14 տոկոսային կետով և 20 տոկոսային կետով, և այս արդյունքները պահպանվել են մինչև 36-րդ շաբաթը։ 24-րդ շաբաթում զոդասիրանը
200 մգ խմբի հիվանդների 88%-ի մոտ ծոմ պահելու ժամանակ TG-ն իջել էր մինչև նորմայի սահմանները։

1-ին և 12-րդ օրերին կարմիր նետերը ցույց են տալիս զոդասիրանի կամ պլացեբոյի ընդունումը։

Ծոմապահության ժամանակ TG մակարդակը 24-րդ շաբաթում նվազեց՝ հասնելով նորմալի (150)
մգ/դլ կամ պակաս)
Յուրաքանչյուր սյուն ներկայացնում է մեկ հիվանդի։

Ուսումնասիրությունը նաև նկատել է, որ զոտասիրանը անվտանգ էր բոլոր դեղաչափային խմբերում, ընդ որում՝ միայն 2 հիվանդ դադարեցրեց ուսումնասիրությունը անբարենպաստ իրադարձությունների պատճառով (1-ը՝ պլացեբո խմբում և 1-ը՝ 100 մգ զոտասիրանի խմբում): Զոտասիրանի խմբում բոլոր լուրջ անբարենպաստ իրադարձությունները ապաքինվել են հետազոտության ավարտին, և պլացեբո խմբում գրանցվել է մեկ մահ: Մտահոգիչ միակ անբարենպաստ իրադարձությունը 200 մգ զոտասիրանի խմբում HBA1c-ի աճն էր՝ պլացեբոյի համեմատ (միջին փոփոխությունը սկզբնականից մինչև 24-րդ շաբաթ [±SD], 0.38±0.66% ընդդեմ -0.03±0.88%՝ նախկինում առկա շաքարային դիաբետով հիվանդների մոտ): Շաքարային դիաբետ չունեցող հիվանդների թիվը կազմել է 0.12±0.19% ընդդեմ -0.03±0.19%):
Մասնավորապես, ուսումնասիրության մեջ ներգրավված գրեթե բոլոր հիվանդները (96%) բուժվում էին ստատիններով (որոնցից 37%-ը՝ բարձր դեղաչափով ստատիններ), 1%-ը՝ պրոպրոտեին-փոխակերպող ֆերմենտ սուբտիլիզին 9-ի ինհիբիտորով (PCSK9i), իսկ 21%-ը՝ ֆիբրատներով: Հետևաբար, ներկայիս ավանդական բուժման ռեժիմի հիման վրա զոդասիրանի ավելացումը դեռևս զգալի լիպիդների իջեցման ազդեցություն է ունեցել, ինչը ապագայում խառը հիպերլիպիդեմիայի բուժման նոր ռեժիմ է ապահովում:
24-րդ շաբաթում ուսումնասիրության մեջ զոտասիրանի 200 մգ առավելագույն դեղաչափը պլացեբոյի համեմատ նվազեցրել է մնացորդային խոլեստերինի մակարդակը 34.4 մգ/դլ-ով: Հիմնվելով ներկայիս մոդելների վրա՝ այս նվազումը, ենթադրվում է, որ կնվազեցնի սրտային հիմնական անբարենպաստ իրադարձությունները 20 տոկոսով: Զոդասիրանը կարող է օգտագործվել որպես մոնոթերապիա բոլոր լիպոպրոտեինային բաղադրիչների համար՝ հիվանդների մոտ սրտանոթային իրադարձությունների ռիսկը նվազեցնելու համար: Հետևաբար, անհրաժեշտ են հետագա հետազոտություններ՝ այս դեղամիջոցի ներուժը աթերոսկլերոտիկ հիվանդության ռիսկը նվազեցնելու հարցում որոշելու համար:
2b փուլի, կրկնակի կույր, պատահականացված, պլացեբո-վերահսկվող MUIR հետազոտությունը, որը միաժամանակ հրապարակվել է NEJM-ում, խառը հիպերլիպիդեմիայի բուժման համար օգտագործել է մեկ այլ siRNA դեղամիջոց՝ պլոզասիրանը [2]: Պլոզասիրանը նախատեսված է լյարդում APOC3-ի՝ ապոլիպոպրոտեին C3-ը (APOC3) կոդավորող գենի, որը TG նյութափոխանակության կարգավորիչ է, արտահայտությունը նվազեցնելու համար, դրանով իսկ նվազեցնելով TG-ի և մնացորդային խոլեստերինի մակարդակը: Հետազոտության ընթացքում դիտված TG-ի և մնացորդային խոլեստերինի մակարդակի նվազումը նման էր ARCHES-2 հետազոտությանը: Հետևաբար, ենթադրվում է, որ խառը հիպերլիպիդեմիայով հիվանդների մոտ երկու դեղամիջոցներն էլ նմանատիպ ազդեցություն ունեն տրիգլիցերիդներով հարուստ լիպոպրոտեինի և մնացորդային խոլեստերինի մակարդակի նվազեցման վրա:
Երկու siRNA ուսումնասիրությունների արդյունքները ցույց են տալիս, որ սա դեղերի շատ խոստումնալից դաս է, որը կբերի խառը հիպերլիպիդեմիայի բուժման նոր տարբերակներ և կբարելավի հիվանդների մոտ սրտանոթային արդյունքները։