նորություններ

Չնայած համեմատաբար հազվադեպ է, լիզոսոմային կուտակման ընդհանուր հաճախականությունը կազմում է մոտ 1 դեպք յուրաքանչյուր 5000 կենդանի ծնունդից: Բացի այդ, գրեթե 70 հայտնի լիզոսոմային կուտակման խանգարումներից 70%-ը ազդում է կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա: Այս միագենային խանգարումները առաջացնում են լիզոսոմային դիսֆունկցիա, ինչը հանգեցնում է նյութափոխանակության անկայունության, ռապամիցինի կաթնասունների թիրախային սպիտակուցի (mTOR, որը սովորաբար արգելակում է բորբոքումը) դիսռեգուլյացիայի, աուտոֆագիայի խանգարման և նյարդային բջիջների մահվան: Լիզոսոմային կուտակման հիվանդության հիմքում ընկած պաթոլոգիական մեխանիզմները թիրախավորող մի քանի թերապիաներ հաստատվել են կամ մշակման փուլում են, ներառյալ ֆերմենտների փոխարինման թերապիան, սուբստրատի նվազեցման թերապիան, մոլեկուլային շապերոնային թերապիան, գենային թերապիան, գեների խմբագրումը և նեյրոպաշտպանիչ թերապիան:

Նիման-Պիկի հիվանդությունը C տիպի լիզոսոմային կուտակման բջջային խոլեստերինի տեղափոխման խանգարում է, որն առաջանում է NPC1-ում (95%) կամ NPC2-ում (5%) երկալելային մուտացիաների պատճառով: Նիման-Պիկի հիվանդության C տիպի ախտանիշներից են արագ, մահացու նյարդաբանական անկումը մանկության շրջանում, մինչդեռ ուշ պատանեկան, պատանեկան և մեծահասակների սկզբնավորման ձևերից են սպլենոմեգալիան, գերմիջուկային հայացքի կաթվածը և ուղեղիկի ատաքսիան, դիսարտիկուլյացիան և պրոգրեսիվող դեմենցիան:

Այս համարում Բրեմովա-Էրտլը և այլք ներկայացնում են կրկնակի կույր, պլացեբո-վերահսկվող, խաչաձև հետազոտության արդյունքները: Հետազոտության մեջ օգտագործվել է պոտենցիալ նեյրոպաշտպանիչ միջոց՝ N-ացետիլ-L-լեյցին (NALL) ամինաթթվային անալոգը՝ Նիման-Պիկի C տիպի հիվանդությունը բուժելու համար: Նրանք ներգրավել են 60 ախտանիշային դեռահաս և չափահաս հիվանդների, և արդյունքները ցույց են տվել Ատաքսիայի գնահատման և գնահատման սանդղակի ընդհանուր միավորի (առաջնային վերջնակետ) զգալի բարելավում:

N-ացետիլ-DL-լեյցինի (Tanganil) կլինիկական փորձարկումները, որոնք NALL-ի և n-ացետիլ-D-լեյցինի ռացեմիկ միացություն են, կարծես թե մեծապես պայմանավորված են փորձով. գործողության մեխանիզմը հստակորեն պարզաբանված չէ: N-ացետիլ-dl-լեյցինը հաստատվել է սուր գլխապտույտի բուժման համար 1950-ական թվականներից ի վեր: Կենդանիների վրա կատարված մոդելները ենթադրում են, որ դեղամիջոցը գործում է՝ վերականգնելով միջային վեստիբուլյար նեյրոնների գերբևեռացումը և դեպոլարացումը: Հետագայում Ստրուպը և այլք հրապարակեցին կարճաժամկետ ուսումնասիրության արդյունքները, որի ընթացքում նրանք դիտարկել են ախտանիշների բարելավումներ տարբեր ծագման դեգեներատիվ ուղեղիկի ատաքսիայով 13 հիվանդների մոտ, ինչը վերստին հետաքրքրություն առաջացրեց դեղամիջոցի վերանայման նկատմամբ:

Մեխանիզմը, որով n-ացետիլ-DL-լեյցինը բարելավում է նյարդային ֆունկցիան, դեռևս պարզ չէ, սակայն երկու մկների մոդելների վրա կատարված արդյունքները՝ մեկը Նիման-Պիկի C տիպի հիվանդությամբ, իսկ մյուսը՝ GM2 գանգլիոզիդների կուտակման խանգարման O տարբերակով (Սանդհոֆի հիվանդություն), որը մեկ այլ նեյրոդեգեներատիվ լիզոսոմային հիվանդություն է, ուշադրության կենտրոնում են դրել NALL-ը: Մասնավորապես, n-ացետիլ-DL-լեյցինով կամ NALL-ով (L-ենանտիոմերներով) բուժված Npc1-/- մկների գոյատևումը բարելավվել է, մինչդեռ n-ացետիլ-D-լեյցինով (D-ենանտիոմերներով) բուժված մկների գոյատևումը չի բարելավվել, ինչը ենթադրում է, որ NALL-ը դեղամիջոցի ակտիվ ձևն է: GM2 գանգլիոզիդների կուտակման խանգարման O տարբերակի (Hexb-/-) նմանատիպ ուսումնասիրության մեջ n-ացետիլ-DL-լեյցինը հանգեցրել է մկների կյանքի տևողության չնչին, բայց նշանակալի երկարացման:

n-ացետիլ-DL-լեյցինի գործողության մեխանիզմը ուսումնասիրելու համար հետազոտողները ուսումնասիրել են լեյցինի նյութափոխանակության ուղին՝ չափելով մուտանտ կենդանիների ուղեղիկի հյուսվածքներում մետաբոլիտները: GM2 գանգլիոզիդների կուտակման խանգարման O տարբերակային մոդելում n-ացետիլ-DL-լեյցինը կարգավորում է գլյուկոզի և գլուտամատի նյութափոխանակությունը, մեծացնում է աուտոֆագիան և բարձրացնում սուպերօքսիդ դիսմուտազի (ակտիվ թթվածնի կլանիչ) մակարդակը: Նիման-Պիկի հիվանդության C մոդելում դիտվել են գլյուկոզի և հակաօքսիդանտային նյութափոխանակության փոփոխություններ և միտոքոնդրիալ էներգետիկ նյութափոխանակության բարելավումներ: Չնայած L-լեյցինը հզոր mTOR ակտիվատոր է, մկների մոդելներից ոչ մեկում n-ացետիլ-DL-լեյցինի կամ դրա էնանտիոմերների հետ բուժումից հետո mTOR-ի մակարդակի կամ ֆոսֆորիլացման փոփոխություն չի եղել:

NALL-ի նեյրոպաշտպանիչ ազդեցությունը դիտվել է կեղևի ազդեցությամբ պայմանավորված ուղեղի վնասվածքի մկան մոդելում: Այս ազդեցությունները ներառում են նեյրոբորբոքային մարկերների իջեցում, կեղևի բջիջների մահվան նվազեցում և աուտոֆագիայի հոսքի բարելավում: NALL-ի բուժումից հետո վնասվածք ստացած մկների շարժողական և ճանաչողական գործառույթները վերականգնվել են, և վնասվածքի չափը փոքրացել է:

Կենտրոնական նյարդային համակարգի բորբոքային պատասխանը նեյրոդեգեներատիվ լիզոսոմային կուտակման խանգարումների մեծ մասի բնորոշ հատկանիշն է: Եթե նեյրոբորբոքումը հնարավոր լինի նվազեցնել NALL բուժման միջոցով, ապա շատերի, եթե ոչ բոլորի, կլինիկական ախտանիշները կարող են բարելավվել: Ինչպես ցույց է տալիս այս ուսումնասիրությունը, NALL-ը, ենթադրվում է, որ նաև կունենա համագործակցություն լիզոսոմային կուտակման հիվանդության այլ թերապիաների հետ:

Շատ լիզոսոմային կուտակման խանգարումներ նույնպես կապված են ուղեղիկի ատաքսիայի հետ: GM2 գանգլիոզիդային կուտակման խանգարումներով (Թեյ-Սաքսի հիվանդություն և Սանդհոֆի հիվանդություն) երեխաների և մեծահասակների մասնակցությամբ միջազգային ուսումնասիրության համաձայն, NALL-ի բուժումից հետո ատաքսիան նվազել է, իսկ նուրբ շարժիչային կոորդինացիան բարելավվել է: Այնուամենայնիվ, մեծ, բազմակենտրոն, կրկնակի կույր, պատահականացված, պլացեբո-վերահսկվող հետազոտությունը ցույց է տվել, որ n-ացետիլ-DL-լեյցինը կլինիկորեն արդյունավետ չէ խառը (ժառանգական, ոչ ժառանգական և անհասկանալի) ուղեղիկի ատաքսիայով հիվանդների մոտ: Այս հայտնագործությունը ենթադրում է, որ արդյունավետությունը կարող է դիտվել միայն ժառանգական ուղեղիկի ատաքսիայով և դրա հետ կապված վերլուծված գործողության մեխանիզմներով հիվանդների մասնակցությամբ հետազոտություններում: Բացի այդ, քանի որ NALL-ը նվազեցնում է նյարդաբորբոքումը, որը կարող է հանգեցնել գլխուղեղի տրավմատիկ վնասվածքի, կարող են դիտարկվել NALL-ի փորձարկումները գլխուղեղի տրավմատիկ վնասվածքի բուժման համար: