նորություններ

Քիմերային հակածնային ընկալիչով (CAR) T բջիջների թերապիան դարձել է կրկնվող կամ ռեֆրակտոր արյունաբանական չարորակ ուռուցքների բուժման կարևոր միջոց: Ներկայումս Միացյալ Նահանգներում շուկայում հաստատված է վեց աուտոգեն CAR T արտադրանք, մինչդեռ Չինաստանում գրանցված է չորս CAR-T արտադրանք: Բացի այդ, մշակման փուլում են աուտոգեն և ալոգեն CAR-T արտադրանքի բազմազանություն: Այս նոր սերնդի արտադրանքներով զբաղվող դեղագործական ընկերությունները աշխատում են բարելավել արյունաբանական չարորակ ուռուցքների առկա թերապիաների արդյունավետությունն ու անվտանգությունը՝ թիրախավորելով պինդ ուռուցքները: CAR T բջիջները մշակվում են նաև ոչ չարորակ հիվանդությունների, ինչպիսիք են աուտոիմուն հիվանդությունները, բուժման համար:

CAR T-ի արժեքը բարձր է (ներկայումս ԱՄՆ-ում CAR T/CAR-ի արժեքը կազմում է 370,000-ից 530,000 ԱՄՆ դոլար, իսկ Չինաստանում ամենաէժան CAR-T արտադրանքը 999,000 յուան/քար է): Ավելին, ծանր թունավոր ռեակցիաների (հատկապես 3/4 աստիճանի իմունաէֆեկտոր բջիջների հետ կապված նյարդոտոքսիկ համախտանիշի [ICANS] և ցիտոկինների արտազատման համախտանիշի [CRS]) բարձր հաճախականությունը դարձել է ցածր և միջին եկամուտ ունեցող մարդկանց համար CAR T բջջային թերապիա ստանալու հիմնական խոչընդոտ:

Վերջերս Մումբայի Հնդկաստանի տեխնոլոգիական ինստիտուտը և Մումբայի Տատա հիշատակի հիվանդանոցը համագործակցաբար մշակել են նոր մարդկայնացված CD19 CAR T արտադրանք (NexCAR19): Դրա արդյունավետությունը նման է առկա արտադրանքներին, բայց ավելի լավ անվտանգություն ունի, ամենակարևորը՝ գինը կազմում է ԱՄՆ նմանատիպ արտադրանքի միայն մեկ տասներորդը:

ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչության (FDA) կողմից հաստատված վեց CAR T թերապիաներից չորսի նման, NexCAR19-ը նույնպես թիրախավորում է CD19-ը: Այնուամենայնիվ, Միացյալ Նահանգներում առևտրային առումով հաստատված արտադրանքում CAR-ի ծայրում գտնվող հակամարմնի հատվածը սովորաբար գալիս է մկներից, ինչը սահմանափակում է դրա պահպանողականությունը, քանի որ իմունային համակարգը այն ճանաչում է որպես օտար և, ի վերջո, մաքրում այն: NexCAR19-ը մկան հակամարմնի ծայրին ավելացնում է մարդկային սպիտակուց:

Լաբորատոր հետազոտությունները ցույց են տվել, որ «մարդկայնացված» Cars-ի հակաուռուցքային ակտիվությունը համեմատելի է մկներից ստացված Cars-ի հետ, սակայն ինդուկցված ցիտոկինների արտադրության ավելի ցածր մակարդակով։ Արդյունքում, CAR T թերապիա ստանալուց հետո հիվանդների մոտ նվազում է ծանր CRS զարգացնելու ռիսկը, ինչը նշանակում է, որ անվտանգությունը բարելավվում է։

Ծախսերը ցածր պահելու համար NexCAR19-ի հետազոտական ​​​​խումբը մշակել, փորձարկել և արտադրել է արտադրանքն ամբողջությամբ Հնդկաստանում, որտեղ աշխատուժն ավելի էժան է, քան բարձր եկամուտ ունեցող երկրներում։
T բջիջների մեջ CAR-ը ներմուծելու համար հետազոտողները սովորաբար օգտագործում են լենտիվիրուսներ, սակայն լենտիվիրուսները թանկ են։ Միացյալ Նահանգներում 50 մարդու մասնակցությամբ փորձարկման համար բավարար քանակությամբ լենտիվիրուսային վեկտորներ գնելը կարող է արժենալ 800,000 դոլար։ NexCAR19 մշակող ընկերության գիտնականներն իրենք են ստեղծել գեների մատակարարման միջոցը՝ զգալիորեն կրճատելով ծախսերը։ Բացի այդ, հնդկական հետազոտական ​​​​խումբը գտել է ինժեներական բջիջների զանգվածային արտադրության ավելի էժան միջոց՝ խուսափելով թանկարժեք ավտոմատացված մեքենաների օգտագործումից։ NexCAR19-ը ներկայումս արժե մոտ 48,000 դոլար մեկ միավորի համար, կամ իր ամերիկյան համարժեքի արժեքի մեկ տասներորդ մասը։ NexCAR19-ը մշակող ընկերության ղեկավարի խոսքով՝ ապագայում արտադրանքի արժեքը, ենթադրաբար, կնվազի։

Վերջապես, այս բուժման բարելավված անվտանգությունը՝ համեմատած FDA-ի կողմից հաստատված այլ դեղամիջոցների հետ, նշանակում է, որ հիվանդների մեծ մասը բուժումը ստանալուց հետո վերակենդանացման բաժանմունքում վերականգնվելու կարիք չունի, ինչը հետագայում կրճատում է հիվանդների ծախսերը։

Մումբայի Թաթա հուշահամալիրի կենտրոնի բժշկական ուռուցքաբան Հասմուխ Ջեյնը Ամերիկյան արյունաբանության ընկերության (ASH) 2023 թվականի տարեկան հանդիպման ժամանակ զեկուցել է NexCAR19-ի 1-ին և 2-րդ փուլերի փորձարկումների համակցված տվյալների վերլուծության մասին։
1-ին փուլի հետազոտությունը (n=10) միակենտրոն հետազոտություն էր, որը նախատեսված էր 1×107-ից մինչև 5×109 CAR T բջիջների դեղաչափերի անվտանգությունը ստուգելու համար՝ ռեցիդիվ/ռեֆրակտիվ դիֆուզ B-մեծ բջջային լիմֆոմայով (r/r DLBCL), տրանսֆորմացնող ֆոլիկուլյար լիմֆոմայով (tFL) և առաջնային միջնորմի B-մեծ բջջային լիմֆոմայով (PMBCL) հիվանդների մոտ: 2-րդ փուլի հետազոտությունը (n=50) միակենտրոն, բազմակենտրոն հետազոտություն էր, որում ընդգրկվել են ≥15 տարեկան հիվանդներ՝ r/r B-բջջային չարորակ ուռուցքներով, այդ թվում՝ ագրեսիվ և թաքնված B-բջջային լիմֆոմաներով և սուր լիմֆոբլաստային լեյկոզով: Հիվանդներին NexCAR19 է տրվել ֆլուդարաբին և ցիկլոֆոսֆամիդ ստանալուց երկու օր անց: Նպատակային դեղաչափը ≥5×107/կգ CAR T բջիջներ էր: Առաջնային վերջնակետը օբյեկտիվ արձագանքի մակարդակն էր (ORR), իսկ երկրորդային վերջնակետերը ներառում էին արձագանքի տևողությունը, անբարենպաստ իրադարձությունները, առաջընթացից զերծ գոյատևումը (PFS) և ընդհանուր գոյատևումը (OS):
NexCAR19-ով բուժվել է ընդհանուր 47 հիվանդ, որոնցից 43-ը ստացել է թիրախային դեղաչափը: 43/43 հիվանդներից ընդհանուր 33-ը (78%) ավարտել են ներարկումից հետո 28-օրյա գնահատումը: ORR-ը կազմել է 70% (23/33), որոնցից 58%-ը (19/33) հասել է լիակատար պատասխանի (CR): Լիմֆոմայի կոհորտայում ORR-ը կազմել է 71% (17/24), իսկ CR-ը՝ 54% (13/24): Լեյկեմիայի կոհորտայում CR մակարդակը կազմել է 66% (6/9, MRD-բացասական՝ 5 դեպքում): Գնահատելի հիվանդների համար միջին հետազոտության ժամանակը կազմել է 57 օր (21-ից 453 օր): 3 և 12 ամիսների հետազոտության արդյունքում բոլոր ինը հիվանդները և հիվանդների երեք քառորդը պահպանել են ռեմիսիան:
Բուժման հետ կապված մահեր չեն գրանցվել: Հիվանդներից ոչ մեկը ICANS-ի որևէ մակարդակ չի ունեցել: Հիվանդների 22/33-ի (66%) մոտ զարգացել է քրոնիկ լորձաթաղանթի համախտանիշ (61%-ը՝ 1/2 աստիճանի և 6%-ը՝ 3/4 աստիճանի): Հատկանշական է, որ լիմֆոմայի կոհորտայում 3-րդ աստիճանից բարձր քրոնիկ լորձաթաղանթի համախտանիշ չի հայտնաբերվել: Բոլոր դեպքերում առկա է եղել 3/4 աստիճանի ցիտոպենիա: Նեյտրոպենիայի միջին տևողությունը 7 օր է եղել: 28-րդ օրը 33/11 հիվանդի (33%) մոտ դիտվել է 3/4 աստիճանի նեյտրոպենիա, իսկ 33/7 հիվանդի (21%) մոտ՝ 3/4 աստիճանի թրոմբոցիտոպենիա: Միայն 1 հիվանդի (3%) անհրաժեշտություն է առաջացել հոսպիտալացվել վերակենդանացման բաժանմունք, 2 հիվանդի (6%)՝ վազոպրեսորային աջակցություն, 18 հիվանդի (55%) մոտ ստացվել է տոլումաբ, միջինը՝ 1 (1-4) և 5 հիվանդի (15%) մոտ՝ գլյուկոկորտիկոիդներ: Հոսպիտալացման միջին տևողությունը 8 օր է եղել (7-19 օր):
Տվյալների այս համապարփակ վերլուծությունը ցույց է տալիս, որ NexCAR19-ը ունի լավ արդյունավետության և անվտանգության պրոֆիլ r/r B-բջջային չարորակ ուռուցքների դեպքում: Այն չունի ICANS, ունի ցիտոպենիայի ավելի կարճ տևողություն և 3/4 աստիճանի CRS-ի ավելի ցածր հաճախականություն, ինչը այն դարձնում է CD19 CAR T բջջային թերապիայի ամենաապահով արտադրանքներից մեկը: Դեղամիջոցը նպաստում է CAR T բջջային թերապիայի օգտագործման հեշտության բարձրացմանը տարբեր հիվանդությունների դեպքում:
ASH 2023-ում մեկ այլ հեղինակ զեկուցել է 1/2 փուլի փորձարկման բժշկական ռեսուրսների օգտագործման և NexCAR19 բուժման հետ կապված ծախսերի մասին: NexCAR19-ի արտադրության գնահատված արժեքը տարեկան 300 հիվանդի դեպքում տարածաշրջանային ցրված արտադրական մոդելում կազմում է մոտավորապես 15,000 դոլար մեկ հիվանդի համար: Ակադեմիական հիվանդանոցում կլինիկական կառավարման միջին արժեքը (մինչև վերջին հետազոտությունը) մեկ հիվանդի համար կազմում է մոտ 4,400 դոլար (մոտ 4,000 դոլար լիմֆոմայի և 5,565 դոլար B-ALL-ի համար): Այս ծախսերի միայն մոտ 14 տոկոսն է նախատեսված հիվանդանոցային մնալու համար: