նորություններ

Ոչ մանր բջջային թոքերի քաղցկեղը (ՈՈՓՔ) կազմում է թոքերի քաղցկեղի ընդհանուր թվի մոտ 80%-85%-ը, և վիրաբուժական հեռացումը վաղ ՈՈՓՔ-ի արմատական ​​բուժման ամենաարդյունավետ միջոցն է: Այնուամենայնիվ, պերիօպերատիվ քիմիաթերապիայից հետո կրկնության ընդամենը 15%-ով նվազման և 5-ամյա գոյատևման 5%-ով բարելավման պայմաններում, կա հսկայական չբավարարված կլինիկական կարիք:

Վերջին տարիներին ոչ մանրէային քաղցկեղի (NSCLC) պերիօպերատիվ իմունաթերապիան նոր հետազոտական ​​թեմա է, և մի շարք 3-րդ փուլի պատահականացված վերահսկվող փորձարկումների արդյունքները հաստատել են պերիօպերատիվ իմունաթերապիայի կարևոր դիրքը։

Վերջին տարիներին վիրահատելի վաղ փուլի ոչ մանր բջջային թոքերի քաղցկեղով (ՈՓԹՔ) հիվանդների իմունաթերապիան զգալի առաջընթաց է գրանցել, և այս բուժման ռազմավարությունը ոչ միայն երկարացնում է հիվանդների գոյատևումը, այլև բարելավում է կյանքի որակը՝ ապահովելով ավանդական վիրահատության արդյունավետ լրացում։

Կախված իմունաթերապիայի կիրառման ժամանակից, վիրահատելի վաղ փուլի ոչ մանրէային քաղցկեղի (NSCLC) բուժման մեջ կան իմունաթերապիայի երեք հիմնական օրինաչափություններ՝

1. Միայն նեոադյուվանտ իմունաթերապիա. Իմունաթերապիան իրականացվում է վիրահատությունից առաջ՝ ուռուցքի չափը նվազեցնելու և կրկնության ռիսկը նվազեցնելու համար: CheckMate 816 ուսումնասիրությունը [1] ցույց տվեց, որ քիմիաթերապիայի հետ համակցված իմունաթերապիան զգալիորեն բարելավել է իրադարձություններից զերծ գոյատևումը (EFS) նեոադյուվանտ փուլում՝ համեմատած միայն քիմիաթերապիայի հետ: Բացի այդ, նեոադյուվանտ իմունաթերապիան կարող է նաև նվազեցնել կրկնության մակարդակը՝ միաժամանակ բարելավելով հիվանդների պաթոլոգիական լրիվ արձագանքի մակարդակը (pCR), դրանով իսկ նվազեցնելով հետվիրահատական ​​կրկնության հավանականությունը:
2. Պերիօպերատիվ իմունաթերապիա (նեոադյուվանտ + ադյուվանտ). Այս ռեժիմում իմունաթերապիան իրականացվում է վիրահատությունից առաջ և հետո՝ հակաուռուցքային ազդեցությունը մեծացնելու և վիրահատությունից հետո մնացորդային նվազագույն վնասվածքները հեռացնելու համար: Այս բուժման մոդելի հիմնական նպատակն է բարելավել ուռուցքով հիվանդների երկարատև գոյատևման և բուժման ցուցանիշները՝ համատեղելով իմունաթերապիան նեոադյուվանտ (նախաօպերատիվ) և ադյուվանտ (հետօպերացիոն) փուլերում: Keykeynote 671-ը այս մոդելի ներկայացուցիչն է [2]: Որպես միակ պատահականացված վերահսկվող փորձարկում (RCT)՝ դրական EFS և OS վերջնակետերով, այն գնահատել է պալիզումաբի և քիմիաթերապիայի համակցված արդյունավետությունը պերիօպերատիվորեն վիրահատելի Ⅱ, ⅢA և ⅢB փուլի (N2) ոչ մանր բջջային քաղցկեղով հիվանդների մոտ: Միայն քիմիաթերապիայի համեմատ, պեմբրոլիզումաբը և քիմիաթերապիան համակցված երկարացրել են EFS-ի միջնարժեքը 2.5 տարով և 41%-ով նվազեցրել հիվանդության առաջընթացի, կրկնության կամ մահվան ռիսկը: KEYNOTE-671-ը նաև առաջին իմունաթերապիայի ուսումնասիրությունն էր, որը ցույց տվեց ընդհանուր գոյատևման (OS) օգուտ վիրահատելի ոչ մանր բջջային քաղցկեղի դեպքում՝ մահվան ռիսկի 28%-ով նվազեցմամբ (HR, 0.72), որը վիրահատելի վաղ փուլի ոչ մանր բջջային քաղցկեղի դեպքում նեոադյուվանտ և ադյուվանտ իմունաթերապիայի զարգացման կարևորագույն նվաճում է։

3. Միայն օժանդակ իմունաթերապիա. Այս ռեժիմում հիվանդները վիրահատությունից առաջ դեղորայքային բուժում չեն ստացել, և վիրահատությունից հետո օգտագործվել են իմունային դեղամիջոցներ՝ մնացորդային ուռուցքների կրկնությունը կանխելու համար, ինչը հարմար է բարձր կրկնության ռիսկ ունեցող հիվանդների համար: IMpower010 ուսումնասիրությունը գնահատել է հետվիրահատական ​​օժանդակ ատտիլիզումաբի արդյունավետությունը՝ համեմատած օպտիմալ աջակցող թերապիայի հետ՝ IB-ից IIIA փուլի (AJCC 7-րդ հրատարակություն) լիովին հեռացված ոչ մանրէային քաղցկեղի քաղցկեղով հիվանդների մոտ [3]: Արդյունքները ցույց են տվել, որ ատտիլիզումաբով լրացուցիչ թերապիան զգալիորեն երկարացրել է հիվանդությունից ազատ գոյատևումը (DFS) PD-L1 դրական հիվանդների մոտ՝ ⅱ-ից ⅢA փուլում: Բացի այդ, KEYNOTE-091/PEARLS ուսումնասիրությունը գնահատել է պեմբրոլիզումաբի ազդեցությունը որպես լրացուցիչ թերապիա՝ IB-ից IIIA փուլի լիովին հեռացված հիվանդների մոտ [4]: ​​Պաբոլիզումաբը զգալիորեն երկարաձգվել է ընդհանուր բնակչության մեջ (HR, 0.76), միջին DFS-ը կազմել է 53.6 ամիս Պաբոլիզումաբի խմբում և 42 ամիս՝ պլացեբո խմբում: PD-L1 ուռուցքի համամասնության միավոր (TPS) ≥50% ունեցող հիվանդների ենթախմբում, չնայած Պաբոլիզումաբի խմբում DFS-ը երկարաձգվել էր, երկու խմբերի միջև տարբերությունը վիճակագրորեն նշանակալի չէր համեմատաբար փոքր նմուշի չափի պատճառով, և հաստատման համար անհրաժեշտ էր ավելի երկարատև հետևողականություն։

Կախված նրանից, թե իմունաթերապիան համակցվում է այլ դեղամիջոցների կամ թերապևտիկ միջոցառումների հետ, թե ոչ, և համակցված եղանակից, նեոադյուվանտ իմունաթերապիայի և ադյուվանտ իմունաթերապիայի ծրագիրը կարելի է բաժանել հետևյալ երեք հիմնական եղանակների՝

1. Միակ իմունաթերապիա. Այս տեսակի թերապիան ներառում է այնպիսի ուսումնասիրություններ, ինչպիսիք են LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] և ANVIL [7], որոնք բնութագրվում են միակ իմունաթերապիայի դեղամիջոցների օգտագործմամբ որպես (նոր) օժանդակ թերապիա:
2. Իմունաթերապիայի և քիմիաթերապիայի համադրություն. Նման ուսումնասիրությունների թվում են KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] և IMpower030 [12]: Այս ուսումնասիրությունները ուսումնասիրել են իմունաթերապիայի և քիմիաթերապիայի համադրման ազդեցությունը վիրահատության շրջանում:
3. Իմունաթերապիայի համադրություն այլ բուժման եղանակների հետ. (1) Համադրություն այլ իմունային դեղամիջոցների հետ. Օրինակ՝ NEOSTAR թեստում համակցվել է ցիտոտոքսիկ T լիմֆոցիտների հետ կապված հակածին 4-ը (CTLA-4), NEO-Predict-Lung թեստում՝ լիմֆոցիտների ակտիվացման գեն 3-ի (LAG-3) հակամարմինը [14], իսկ SKYSCRAPER 15 թեստում՝ T բջջային իմունոգլոբուլինի և ITIM կառուցվածքների համադրությունը: TIGIT հակամարմինների համադրության նման ուսումնասիրությունները [15] ուժեղացրել են հակաուռուցքային ազդեցությունը իմունային դեղամիջոցների համադրության միջոցով: (2) Համակցված ճառագայթային թերապիայի հետ. օրինակ՝ դուվալիումաբը ստերեոտաքսիկ ճառագայթային թերապիայի (SBRT) հետ համատեղ նախատեսված է վաղ NSCLC-ի թերապևտիկ ազդեցությունը ուժեղացնելու համար [16]. (3) Համադրություն հակաանգիոգեն դեղամիջոցների հետ. օրինակ՝ EAST ENERGY ուսումնասիրությունը [17] ուսումնասիրել է ռամումաբի իմունաթերապիայի հետ համատեղ սիներգիստական ​​ազդեցությունը: Իմունաթերապիայի բազմաթիվ եղանակների ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս, որ իմունաթերապիայի կիրառման մեխանիզմը վիրահատական ​​շրջանում դեռևս լիովին հասկանալի չէ: Չնայած իմունաթերապիան միայն դրական արդյունքներ է ցույց տվել վիրահատական ​​բուժման ժամանակ, քիմիաթերապիայի, ճառագայթային թերապիայի, հակաանգիոգենեզային թերապիայի և այլ իմունային չեկային կետերի ինհիբիտորների, ինչպիսիք են CTLA-4-ը, LAG-3-ը և TIGIT-ը, համադրելով՝ հետազոտողները հույս ունեն էլ ավելի բարձրացնել իմունաթերապիայի արդյունավետությունը։

Դեռևս եզրակացություն չկա վիրահատվող վաղ NSCLC-ի իմունաթերապիայի օպտիմալ ռեժիմի վերաբերյալ, մասնավորապես՝ համեմատելի՞ է արդյոք պերիօպերատիվ իմունաթերապիան միայն նեոադյուվանտ իմունաթերապիայի հետ, և արդյոք լրացուցիչ ադյուվանտ իմունաթերապիան կարող է ունենալ նշանակալի լրացուցիչ ազդեցություններ, դեռևս բացակայում են ուղղակի համեմատական ​​փորձարկումների արդյունքները։
Ֆորդը և այլք օգտագործել են հետազոտական ​​հակվածության կշռված վերլուծություն՝ պատահականացված վերահսկվող փորձարկումների ազդեցությունը մոդելավորելու համար, և ճշգրտել են տարբեր ուսումնասիրության խմբերի միջև սկզբնական ժողովրդագրական տվյալները և հիվանդության բնութագրերը՝ այս գործոնների շփոթեցնող ազդեցությունը նվազեցնելու համար, CheckMate 816 [1] և CheckMate 77T [8] հետազոտությունների արդյունքները դարձնելով ավելի համեմատելի: Հետազոտության միջին տևողությունը համապատասխանաբար կազմել է 29.5 ամիս (CheckMate 816) և 33.3 ամիս (CheckMate 77T), ինչը բավարար ժամանակ է տրամադրել EFS-ը և այլ կարևոր արդյունավետության չափանիշները դիտարկելու համար:
Կշռված վերլուծության մեջ EFS-ի ռիսկը կազմել է 0.61 (95% վստահության միջակայք, 0.39-ից 0.97), ինչը ենթադրում է կրկնության կամ մահվան 39%-ով ցածր ռիսկ վիրահատական ​​նաբուլյումաբով համակցված քիմիաթերապիայի խմբում (CheckMate 77T ռեժիմ)՝ համեմատած նեոադյուվանտ նաբուլյումաբով համակցված քիմիաթերապիայի խմբի հետ (CheckMate 816): Վիրահատական ​​նեբուլյուզումաբի և քիմիաթերապիայի խումբը ցույց է տվել համեստ օգուտ բոլոր հիվանդների մոտ նախնական փուլում, և ազդեցությունն ավելի ցայտուն է եղել այն հիվանդների մոտ, որոնց ուռուցքի PD-L1 էքսպրեսիան կազմել է 1%-ից պակաս (կրկնության կամ մահվան ռիսկի 49% նվազում): Բացի այդ, այն հիվանդների համար, որոնց մոտ pCR չի հաջողվել հասնել, վիրահատական ​​նաբուլյումաբով համակցված քիմիաթերապիայի խումբը ցույց է տվել EFS-ի ավելի մեծ օգուտ (կրկնության կամ մահվան ռիսկի 35% նվազում), քան նեոադյուվանտ նաբուլյումաբով համակցված քիմիաթերապիայի խումբը: Այս արդյունքները ենթադրում են, որ վիրահատական ​​իմունաթերապիայի մոդելն ավելի օգտակար է, քան միայն նեոադյուվանտ իմունաթերապիայի մոդելը, հատկապես սկզբնական բուժումից հետո PD-L1 էքսպրեսիայի և ուռուցքի մնացորդների ցածր մակարդակ ունեցող հիվանդների մոտ:
Այնուամենայնիվ, որոշ անուղղակի համեմատություններ (օրինակ՝ մետա-վերլուծություններ) չեն ցույց տվել նեոադյուվանտ իմունաթերապիայի և պերիօպերատիվ իմունաթերապիայի միջև գոյատևման էական տարբերություն [18]: Առանձին հիվանդների տվյալների վրա հիմնված մետա-վերլուծությունը ցույց է տվել, որ պերիօպերատիվ իմունաթերապիան և նեոադյուվանտ իմունաթերապիան նմանատիպ արդյունքներ են ունեցել EFS-ի վրա՝ թե՛ pCR, թե՛ ոչ-PCR ենթախմբերում՝ վիրահատելի վաղ փուլի NSCLC ունեցող հիվանդների մոտ [19]: Բացի այդ, ադյուվանտ իմունաթերապիայի փուլի ներդրումը, հատկապես հիվանդների pCR հասնելուց հետո, մնում է վիճահարույց կետ կլինիկայում:
Վերջերս ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչության (FDA) ուռուցքաբանության դեղերի խորհրդատվական կոմիտեն քննարկեց այս հարցը՝ ընդգծելով, որ օժանդակ իմունաթերապիայի կոնկրետ դերը դեռևս պարզ չէ [20]: Քննարկվեց, որ՝ (1) Դժվար է տարբերակել բուժման յուրաքանչյուր փուլի ազդեցությունը. քանի որ պերիօպերատիվ ծրագիրը բաղկացած է երկու փուլից՝ նեոադյուվանտ և օժանդակ, դժվար է որոշել յուրաքանչյուր փուլի անհատական ​​ներդրումը ընդհանուր ազդեցության մեջ, ինչը դժվարացնում է որոշել, թե որ փուլն է ավելի կարևոր, թե արդյոք երկու փուլերն էլ պետք է միաժամանակ իրականացվեն. (2) Չափից շատ բուժման հնարավորությունը. եթե իմունաթերապիան ներառված է բուժման երկու փուլերում էլ, դա կարող է հանգեցնել հիվանդների կողմից չափազանց շատ բուժման ստացմանը և մեծացնել կողմնակի ազդեցությունների ռիսկը. (3) Բուժման բեռի ավելացում. օժանդակ բուժման փուլում լրացուցիչ բուժումը կարող է հանգեցնել հիվանդների համար ավելի մեծ բուժման բեռի, հատկապես, եթե կա անորոշություն դրա ընդհանուր արդյունավետության մեջ ներդրման վերաբերյալ: Վերոնշյալ բանավեճին ի պատասխան, հստակ եզրակացություն անելու համար ապագայում անհրաժեշտ են ավելի խիստ նախագծված պատահականացված վերահսկվող փորձարկումներ՝ հետագա ստուգման համար: