նորություններ

Վերջին տասնամյակում գեների հաջորդականության տեխնոլոգիան լայնորեն կիրառվել է քաղցկեղի հետազոտություններում և կլինիկական պրակտիկայում՝ դառնալով կարևոր գործիք քաղցկեղի մոլեկուլային բնութագրերը բացահայտելու համար: Մոլեկուլային ախտորոշման և թիրախային թերապիայի առաջընթացը նպաստել է ուռուցքի ճշգրիտ թերապիայի հայեցակարգերի զարգացմանը և մեծ փոփոխություններ է մտցրել ուռուցքի ախտորոշման և բուժման ամբողջ ոլորտում: Գենետիկական թեստավորումը կարող է օգտագործվել քաղցկեղի ռիսկը կանխելու, բուժման որոշումները կողմնորոշելու և կանխատեսումը գնահատելու համար, և կարևոր գործիք է հիվանդների կլինիկական արդյունքները բարելավելու համար: Այստեղ մենք ամփոփում ենք CA Cancer J Clin, JCO, Ann Oncol և այլ ամսագրերում վերջերս հրապարակված հոդվածները՝ քաղցկեղի ախտորոշման և բուժման մեջ գենետիկական թեստավորման կիրառումը վերանայելու համար:

Սոմատիկ և սաղմնային մուտացիաներ։ Ընդհանուր առմամբ, քաղցկեղը առաջանում է ԴՆԹ մուտացիաներից, որոնք կարող են ժառանգվել ծնողներից (սաղմնային մուտացիաներ) կամ ձեռք բերվել տարիքի հետ (սոմատիկ մուտացիաներ)։ Սաղմնային մուտացիաները առկա են ծննդյան պահից, և մուտատորը սովորաբար կրում է մուտացիան մարմնի յուրաքանչյուր բջջի ԴՆԹ-ում և կարող է փոխանցվել սերունդներին։ Սոմատիկ մուտացիաները ձեռք են բերվում անհատների կողմից ոչ գամետիկ բջիջներում և սովորաբար չեն փոխանցվում սերունդներին։ Ե՛վ սաղմնային, և՛ սոմատիկ մուտացիաները կարող են ոչնչացնել բջիջների նորմալ ֆունկցիոնալ ակտիվությունը և հանգեցնել բջիջների չարորակ փոխակերպման։ Սոմատիկ մուտացիաները չարորակության հիմնական շարժիչ ուժն են և ուռուցքաբանության մեջ ամենականխատեսելի բիոմարկերը. սակայն, ուռուցքով հիվանդների մոտավորապես 10-20 տոկոսը կրում է սաղմնային մուտացիաներ, որոնք զգալիորեն մեծացնում են նրանց քաղցկեղի ռիսկը, և այդ մուտացիաներից մի քանիսը նաև թերապևտիկ են։
Դրայվեր մուտացիա և ուղևորային մուտացիա։ ԴՆԹ-ի բոլոր տարբերակները չեն ազդում բջջային ֆունկցիայի վրա. միջինում, նորմալ բջջային դեգեներացիա առաջացնելու համար անհրաժեշտ է հինգից տասը գենոմային իրադարձություն, որոնք հայտնի են որպես «դրայվեր մուտացիաներ»։ Դրայվեր մուտացիաները հաճախ տեղի են ունենում բջջային կենսագործունեության հետ սերտորեն կապված գեներում, ինչպիսիք են բջիջների աճի կարգավորման, ԴՆԹ-ի վերականգնման, բջջային ցիկլի կառավարման և այլ կենսական գործընթացների մեջ ներգրավված գեները, և ունեն թերապևտիկ թիրախներ օգտագործելու ներուժ։ Այնուամենայնիվ, ցանկացած քաղցկեղի մուտացիաների ընդհանուր թիվը բավականին մեծ է՝ որոշ կրծքագեղձի քաղցկեղների դեպքում մի քանի հազարից մինչև ավելի քան 100,000՝ որոշ խիստ փոփոխական հաստ աղիքի և էնդոմետրիումի քաղցկեղների դեպքում։ Մուտացիաների մեծ մասը չունի կամ սահմանափակ կենսաբանական նշանակություն ունի, նույնիսկ եթե մուտացիան տեղի է ունենում կոդավորող շրջանում, նման աննշան մուտացիոն իրադարձությունները կոչվում են «ուղևորային մուտացիաներ»։ Եթե որոշակի ուռուցքի տեսակի գենային տարբերակը կանխատեսում է դրա արձագանքը կամ դիմադրությունը բուժմանը, տարբերակը համարվում է կլինիկորեն վիրահատելի։
Ուռուցքածին գեներ և ուռուցքի ճնշող գեներ։ Քաղցկեղի դեպքում հաճախ մուտացիայի ենթարկվող գեները կարելի է մոտավորապես բաժանել երկու կատեգորիայի՝ ուռուցքի գեներ և ուռուցքի ճնշող գեներ։ Նորմալ բջիջներում ուռուցքի գեների կողմից կոդավորված սպիտակուցը հիմնականում խաղում է բջիջների բազմացումը խթանելու և բջջային ապոպտոզը զսպելու դեր, մինչդեռ ուռուցքի ճնշող գեների կողմից կոդավորված սպիտակուցը հիմնականում պատասխանատու է բջիջների բաժանման բացասական կարգավորման համար՝ բջիջների նորմալ գործառույթը պահպանելու համար։ Չարորակ տրանսֆորմացիայի գործընթացում գենոմային մուտացիան հանգեցնում է ուռուցքի ակտիվության ուժեղացմանը և ուռուցքի ճնշող գեների ակտիվության նվազմանը կամ կորստին։
Փոքր տատանում և կառուցվածքային տատանում։ Սրանք գենոմի մուտացիաների երկու հիմնական տեսակներն են։ Փոքր տարբերակները փոփոխում են ԴՆԹ-ն՝ փոխելով, ջնջելով կամ ավելացնելով փոքր քանակությամբ հիմքեր, ներառյալ հիմքերի ներդրումը, ջնջումը, շրջանակի տեղաշարժը, կոդոնի մեկնարկային կորուստը, կոդոնի կանգառի մուտացիաները և այլն։ Կառուցվածքային տատանումը գենոմի մեծ վերադասավորում է, որը ներառում է գեների հատվածներ, որոնց չափերը տատանվում են մի քանի հազար հիմքից մինչև քրոմոսոմի մեծ մասը, ներառյալ գեների պատճենների քանակի փոփոխությունները, քրոմոսոմի ջնջումը, կրկնօրինակումը, ինվերսիան կամ տրանսլոկացիան։ Այս մուտացիաները կարող են առաջացնել սպիտակուցի ֆունկցիայի նվազում կամ ուժեղացում։ Բացի առանձին գեների մակարդակում փոփոխություններից, գենոմային ստորագրությունները նույնպես կլինիկական հաջորդականության զեկույցների մաս են կազմում։ Գենոմային ստորագրությունները կարող են դիտվել որպես փոքր և/կամ կառուցվածքային տատանումների բարդ նախշեր, ներառյալ ուռուցքային մուտացիայի բեռը (ՈւՄԲ), միկրոսատելիտային անկայունությունը (ՄԱԱ) և հոմոլոգ ռեկոմբինացիոն արատները։

Կլոնային և ենթակլոնային մուտացիաներ։ Կլոնային մուտացիաները առկա են բոլոր ուռուցքային բջիջներում, առկա են ախտորոշման պահին և մնում են առկա բուժման առաջընթացից հետո։ Հետևաբար, կլոնային մուտացիաները կարող են օգտագործվել որպես ուռուցքի թերապևտիկ թիրախներ։ Ենթակլոնային մուտացիաները առկա են քաղցկեղի բջիջների միայն մի ենթաբազմության մեջ և կարող են հայտնաբերվել ախտորոշման սկզբում, բայց անհետանում են հետագա կրկնության հետ կամ ի հայտ են գալիս միայն բուժումից հետո։ Քաղցկեղի տարասեռությունը վերաբերում է մեկ քաղցկեղի դեպքում բազմաթիվ ենթակլոնային մուտացիաների առկայությանը։ Հատկանշական է, որ բոլոր տարածված քաղցկեղի տեսակների մոտ կլինիկորեն նշանակալի շարժիչ մուտացիաների մեծ մասը կլոնային մուտացիաներ են և մնում են կայուն քաղցկեղի զարգացման ողջ ընթացքում։ Դիմադրությունը, որը հաճախ միջնորդվում է ենթակլոններով, կարող է չհայտնաբերվել ախտորոշման պահին, բայց ի հայտ է գալիս, երբ այն կրկնվում է բուժումից հետո։

Քրոմոսոմային մակարդակում փոփոխությունները հայտնաբերելու համար օգտագործվում է FISH կամ բջջային կարիոտիպի ավանդական մեթոդը: FISH-ը կարող է օգտագործվել գեների միաձուլումները, դելեցիաները և ուժեղացումները հայտնաբերելու համար և համարվում է նման տարբերակների հայտնաբերման «ոսկե ստանդարտը», որն ունի բարձր ճշգրտություն և զգայունություն, բայց սահմանափակ թողունակություն: Որոշ արյունաբանական չարորակ ուռուցքների, մասնավորապես սուր լեյկեմիայի դեպքում, կարիոտիպավորումը դեռևս օգտագործվում է ախտորոշումը և կանխատեսումը ուղղորդելու համար, սակայն այս մեթոդը աստիճանաբար փոխարինվում է թիրախային մոլեկուլային անալիզներով, ինչպիսիք են FISH-ը, WGS-ը և NGS-ը:
Առանձին գեների փոփոխությունները կարող են հայտնաբերվել ՊՇՌ-ի միջոցով՝ թե՛ իրական ժամանակի ՊՇՌ-ի, թե՛ թվային կաթիլային ՊՇՌ-ի միջոցով: Այս մեթոդներն ունեն բարձր զգայունություն, հատկապես հարմար են փոքր մնացորդային վնասվածքների հայտնաբերման և մոնիթորինգի համար և կարող են արդյունքներ ստանալ համեմատաբար կարճ ժամանակում, թերությունն այն է, որ հայտնաբերման միջակայքը սահմանափակ է (սովորաբար հայտնաբերում են միայն մեկ կամ մի քանի գեների մուտացիաներ), և սահմանափակ է բազմակի թեստերի անցկացման հնարավորությունը:
Իմունահյուսվածքաքիմիան (IHC) սպիտակուցի վրա հիմնված մոնիթորինգի գործիք է, որը սովորաբար օգտագործվում է ERBB2 (HER2) և էստրոգենային ընկալիչների նման բիոմարկերների արտահայտությունը հայտնաբերելու համար: IHC-ն կարող է նաև օգտագործվել մուտացված սպիտակուցների (օրինակ՝ BRAF V600E) և գեների որոշակի միաձուլումների (օրինակ՝ ALK միաձուլումների) հայտնաբերման համար: IHC-ի առավելությունն այն է, որ այն կարող է հեշտությամբ ինտեգրվել հյուսվածքների վերլուծության սովորական գործընթացում, ուստի այն կարող է համակցվել այլ թեստերի հետ: Բացի այդ, IHC-ն կարող է տեղեկատվություն տրամադրել ենթաբջջային սպիտակուցի տեղայնացման վերաբերյալ: Թերությունները սահմանափակ մասշտաբայնությունն ու կազմակերպչական բարձր պահանջներն են:
Երկրորդ սերնդի հաջորդականացում (NGS) NGS-ը օգտագործում է բարձր թողունակությամբ զուգահեռ հաջորդականացման տեխնիկաներ՝ ԴՆԹ-ի և/կամ ՌՆԹ-ի մակարդակում տատանումները հայտնաբերելու համար: Այս տեխնիկան կարող է օգտագործվել ինչպես ամբողջ գենոմի (WGS), այնպես էլ հետաքրքրության գեների շրջանների հաջորդականացման համար: WGS-ը տրամադրում է գենոմային մուտացիաների վերաբերյալ ամենաամբողջական տեղեկատվությունը, սակայն դրա կլինիկական կիրառման համար կան բազմաթիվ խոչընդոտներ, այդ թվում՝ ուռուցքային հյուսվածքի թարմ նմուշների անհրաժեշտությունը (WGS-ը դեռևս հարմար չէ ֆորմալինով անշարժացված նմուշները վերլուծելու համար) և բարձր արժեքը:
NGS թիրախային հաջորդականացումը ներառում է ամբողջ էկզոնի հաջորդականացում և թիրախային գեների վահանակ: Այս թեստերը հարստացնում են հետաքրքրության շրջանները ԴՆԹ զոնդերի կամ ՊՇՌ ուժեղացման միջոցով, դրանով իսկ սահմանափակելով անհրաժեշտ հաջորդականացման քանակը (ամբողջ էկզոմը կազմում է գենոմի 1-2 տոկոսը, և նույնիսկ 500 գեն պարունակող մեծ վահանակները կազմում են գենոմի միայն 0.1 տոկոսը): Չնայած ամբողջ էկզոնի հաջորդականացումը լավ է իրականացվում ֆորմալինով ֆիքսված հյուսվածքներում, դրա արժեքը մնում է բարձր: Թիրախային գեների համակցությունները համեմատաբար տնտեսող են և թույլ են տալիս ճկունություն փորձարկվող գեների ընտրության հարցում: Բացի այդ, շրջանառվող ազատ ԴՆԹ-ն (cfDNA) ի հայտ է գալիս որպես քաղցկեղով հիվանդների գենոմային վերլուծության նոր տարբերակ, որը հայտնի է որպես հեղուկ բիոպսիա: Ե՛վ քաղցկեղային բջիջները, և՛ նորմալ բջիջները կարող են ԴՆԹ-ն արտանետել արյան մեջ, և քաղցկեղային բջիջներից թափված ԴՆԹ-ն կոչվում է շրջանառվող ուռուցքային ԴՆԹ (ctDNA), որը կարող է վերլուծվել ուռուցքային բջիջներում հնարավոր մուտացիաները հայտնաբերելու համար:
Թեստի ընտրությունը կախված է լուծվող կոնկրետ կլինիկական խնդրից: Հաստատված թերապիաների հետ կապված բիոմարկերների մեծ մասը կարող է հայտնաբերվել FISH, IHC և PCR տեխնիկաների միջոցով: Այս մեթոդները ողջամիտ են բիոմարկերների փոքր քանակի հայտնաբերման համար, բայց դրանք չեն բարելավում հայտնաբերման արդյունավետությունը՝ մեծացնելով թողունակությունը, և եթե հայտնաբերվում են չափազանց շատ բիոմարկերներ, հայտնաբերման համար բավարար հյուսվածք կարող է չլինել: Որոշակի քաղցկեղների դեպքում, ինչպիսին է թոքերի քաղցկեղը, որտեղ հյուսվածքային նմուշներ ստանալը դժվար է, և կան բազմաթիվ բիոմարկերներ, որոնք պետք է ստուգվեն, NGS-ի օգտագործումը ավելի լավ ընտրություն է: Եզրափակելով՝ վերլուծության ընտրությունը կախված է յուրաքանչյուր հիվանդի համար ստուգվող բիոմարկերների քանակից և բիոմարկերի համար ստուգվող հիվանդների քանակից: Որոշ դեպքերում IHC/FISH-ի օգտագործումը բավարար է, հատկապես, երբ թիրախը նույնականացված է, ինչպիսիք են էստրոգենային ընկալիչների, պրոգեստերոնային ընկալիչների և ERBB2-ի հայտնաբերումը կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ: Եթե անհրաժեշտ է գենոմային մուտացիաների ավելի համապարփակ ուսումնասիրություն և պոտենցիալ թերապևտիկ թիրախների որոնում, NGS-ն ավելի կազմակերպված և ծախսարդյունավետ է: Բացի այդ, NGS-ը կարող է դիտարկվել այն դեպքերում, երբ IHC/FISH արդյունքները երկիմաստ կամ անհամոզիչ են։

Տարբեր ուղեցույցներ են տալիս այն մասին, թե որ հիվանդները պետք է համապատասխանեն գենետիկական թեստավորմանը: 2020 թվականին ESMO Precision Medicine Working Group-ը հրապարակեց NGS թեստավորման առաջին առաջարկությունները առաջադեմ քաղցկեղով հիվանդների համար՝ առաջարկելով NGS թեստավորման պլանային անցկացում առաջադեմ ոչ տափակ ոչ մանր բջջային թոքերի քաղցկեղի, շագանակագեղձի քաղցկեղի, հաստ աղիքի քաղցկեղի, լեղածորանի քաղցկեղի և ձվարանների քաղցկեղի ուռուցքի նմուշների համար, իսկ 2024 թվականին ESMO-ն թարմացրեց իր ուղեցույցները այս հիմքով՝ առաջարկելով ներառել կրծքագեղձի քաղցկեղը և հազվագյուտ ուռուցքները, ինչպիսիք են ստամոքս-աղիքային ստրոմալ ուռուցքները, սարկոմաները, վահանաձև գեղձի քաղցկեղը և անհայտ ծագման քաղցկեղները:
2022 թվականին ASCO-ի կլինիկական կարծիքում մետաստատիկ կամ առաջադեմ քաղցկեղով հիվանդների մոտ սոմատիկ գենոմի թեստավորման վերաբերյալ նշվում է, որ եթե մետաստատիկ կամ առաջադեմ պինդ ուռուցքներով հիվանդների մոտ հաստատվում է բիոմարկերների հետ կապված թերապիա, ապա այդ հիվանդների համար խորհուրդ է տրվում գենետիկական թեստավորում: Օրինակ, մետաստատիկ մելանոմայով հիվանդների մոտ պետք է իրականացվի գենոմային թեստավորում՝ BRAF V600E մուտացիաների սկրինինգի համար, քանի որ RAF և MEK ինհիբիտորները հաստատված են այս ցուցման համար: Բացի այդ, գենետիկական թեստավորում պետք է իրականացվի նաև, եթե հիվանդին տրվող դեղամիջոցի նկատմամբ դիմադրության հստակ մարկեր կա: Օրինակ՝ Էգֆրմաբը անարդյունավետ է KRAS մուտանտային հաստ աղիքի քաղցկեղի դեպքում: Գեների հաջորդականության համար հիվանդի պիտանիությունը քննարկելիս պետք է հաշվի առնվեն հիվանդի ֆիզիկական վիճակը, ուղեկցող հիվանդությունները և ուռուցքի փուլը, քանի որ գենոմի հաջորդականության համար անհրաժեշտ քայլերի շարքը, ներառյալ հիվանդի համաձայնությունը, լաբորատոր մշակումը և հաջորդականության արդյունքների վերլուծությունը, պահանջում են, որ հիվանդը ունենա բավարար ֆիզիկական կարողություններ և կյանքի տևողություն:
Սոմատիկ մուտացիաներից բացի, որոշ քաղցկեղներ պետք է նաև հետազոտվեն սաղմնային գծի գեների համար: Սաղմնային գծի մուտացիաների հետազոտությունը կարող է ազդել կրծքագեղձի, ձվարանների, շագանակագեղձի և ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի դեպքում BRCA1 և BRCA2 մուտացիաների նման քաղցկեղների բուժման որոշումների վրա: Սաղմնային գծի մուտացիաները կարող են նաև հետևանքներ ունենալ հիվանդների մոտ քաղցկեղի ապագա սկրինինգի և կանխարգելման համար: Սաղմնային գծի մուտացիաների հետազոտության համար պոտենցիալ պիտանի հիվանդները պետք է համապատասխանեն որոշակի պայմանների, որոնք ներառում են այնպիսի գործոններ, ինչպիսիք են քաղցկեղի ընտանեկան պատմությունը, ախտորոշման տարիքը և քաղցկեղի տեսակը: Այնուամենայնիվ, սաղմնային գծում պաթոգեն մուտացիաներ կրող շատ հիվանդներ (մինչև 50%) չեն համապատասխանում ընտանեկան պատմության վրա հիմնված սաղմնային գծի մուտացիաների հետազոտության ավանդական չափանիշներին: Հետևաբար, մուտացիայի կրողների նույնականացումը առավելագույնի հասցնելու համար Ազգային համալիր քաղցկեղի ցանցը (NCCN) խորհուրդ է տալիս, որ կրծքագեղձի, ձվարանների, էնդոմետրիումի, ենթաստամոքսային գեղձի, հաստ աղիքի կամ շագանակագեղձի քաղցկեղով բոլոր կամ մեծ մասը հետազոտվեն սաղմնային գծի մուտացիաների համար:
Գենետիկական թեստավորման ժամկետների վերաբերյալ, քանի որ կլինիկորեն նշանակալի շարժիչ մուտացիաների մեծ մասը կլոնային են և համեմատաբար կայուն են քաղցկեղի առաջընթացի ընթացքում, խելամիտ է հիվանդների մոտ գենետիկական թեստավորում անցկացնել առաջադեմ քաղցկեղի ախտորոշման պահին: Հետագա գենետիկական թեստավորման համար, հատկապես մոլեկուլային թիրախային թերապիայից հետո, ctDNA թեստավորումն ավելի առավելություն ունի, քան ուռուցքային հյուսվածքի ԴՆԹ-ն, քանի որ արյան ԴՆԹ-ն կարող է պարունակել ԴՆԹ բոլոր ուռուցքային վնասվածքներից, ինչը ավելի նպաստավոր է ուռուցքի տարասեռության մասին տեղեկատվություն ստանալու համար:
Բուժումից հետո ctDNA-ի վերլուծությունը կարող է կանխատեսել ուռուցքի արձագանքը բուժմանը և բացահայտել հիվանդության առաջընթացը ստանդարտ պատկերագրական մեթոդներից ավելի վաղ: Այնուամենայնիվ, այս տվյալների օգտագործման արձանագրությունները բուժման որոշումներ կայացնելու համար դեռևս չեն սահմանվել, և ctDNA վերլուծությունը խորհուրդ չի տրվում, եթե միայն կլինիկական փորձարկումների մեջ չէ: ctDNA-ն կարող է նաև օգտագործվել ուռուցքի ռադիկալ վիրահատությունից հետո փոքր մնացորդային վնասվածքները գնահատելու համար: Վիրահատությունից հետո ctDNA թեստավորումը հիվանդության հետագա առաջընթացի ուժեղ կանխատեսող գործոն է և կարող է օգնել որոշել, թե արդյոք հիվանդը կշահի օժանդակ քիմիաթերապիայից, բայց դեռևս խորհուրդ չի տրվում օգտագործել ctDNA կլինիկական փորձարկումներից դուրս՝ օժանդակ քիմիաթերապիայի որոշումներ կայացնելու համար:

Տվյալների մշակում։ Գենոմի հաջորդականության որոշման առաջին քայլը հիվանդների նմուշներից ԴՆԹ-ի արդյունահանումն է, գրադարանների պատրաստումը և հաջորդականության հում տվյալների ստեղծումը։ Հում տվյալները պահանջում են հետագա մշակում, ներառյալ ցածր որակի տվյալների զտումը, դրանց համեմատումը հղման գենոմի հետ, տարբեր վերլուծական ալգորիթմների միջոցով տարբեր տեսակի մուտացիաների նույնականացումը, այդ մուտացիաների սպիտակուցի թարգմանության վրա ազդեցության որոշումը և սաղմնային գծի մուտացիաների զտումը։
Դրայվեր գենի անոտացիան նախատեսված է դրայվեր և ուղևոր մուտացիաները տարբերակելու համար: Դրայվեր մուտացիաները հանգեցնում են ուռուցքի ճնշող գեների ակտիվության կորստի կամ ուժեղացման: Ուռուցքի ճնշող գեների անակտիվացմանը հանգեցնող փոքր տարբերակներից են անհեթեթ մուտացիաները, շրջանակի տեղաշարժի մուտացիաները և բանալիների սպլայսինգի տեղամասի մուտացիաները, ինչպես նաև ավելի քիչ հաճախակի կոդոնի մեկնարկային դելեցիան, կանգառի կոդոնի դելեցիան և ինտրոնի ներդրման/դելեցման մուտացիաների լայն շրջանակ: Բացի այդ, միսենս մուտացիաները և ինտրոնի ներդրման/դելեցման փոքր մուտացիաները նույնպես կարող են հանգեցնել ուռուցքի ճնշող գեների ակտիվության կորստի՝ ազդելով կարևոր ֆունկցիոնալ տիրույթների վրա: Ուռուցքի ճնշող գեների ակտիվության կորստին հանգեցնող կառուցվածքային տարբերակներից են գեների մասնակի կամ լրիվ դելեցիան և այլ գենոմիկ տարբերակներ, որոնք հանգեցնում են գեների ընթերցման շրջանակի ոչնչացմանը: Ուռուցքի ճնշող գեների ֆունկցիայի ուժեղացմանը հանգեցնող փոքր տարբերակներից են միսենս մուտացիաները և երբեմն ինտրոնների ներդրումները/դելեցիաները, որոնք թիրախավորում են սպիտակուցի կարևոր ֆունկցիոնալ տիրույթները: Հազվադեպ դեպքերում սպիտակուցի կրճատման կամ սպլայսինգի տեղամասի մուտացիաները կարող են հանգեցնել օնկոգեների ակտիվացմանը: Ուռուցքի ակտիվացմանը հանգեցնող կառուցվածքային տարբերակներից են գեների միաձուլումը, գեների դելեցիան և գեների կրկնօրինակումը:
Գենոմային վարիացիայի կլինիկական մեկնաբանությունը գնահատում է հայտնաբերված մուտացիաների կլինիկական նշանակությունը, այսինքն՝ դրանց պոտենցիալ ախտորոշիչ, կանխատեսողական կամ թերապևտիկ արժեքը: Կան մի քանի ապացույցների վրա հիմնված դասակարգման համակարգեր, որոնք կարող են օգտագործվել գենոմային վարիացիայի կլինիկական մեկնաբանությունը ուղղորդելու համար:
Մեմորիալ Սլոան-Քեթերինգի քաղցկեղի կենտրոնի ճշգրիտ բժշկության ուռուցքաբանության տվյալների բազան (OncoKB) գեների տարբերակները դասակարգում է չորս մակարդակի՝ հիմնվելով դեղերի օգտագործման համար դրանց կանխատեսողական արժեքի վրա. 1/2 մակարդակ՝ FDA-ի կողմից հաստատված կամ կլինիկորեն ստանդարտ բիոմարկերներ, որոնք կանխատեսում են հաստատված դեղամիջոցի նկատմամբ որոշակի ցուցման արձագանքը. 3-րդ մակարդակ՝ FDA-ի կողմից հաստատված կամ չհաստատված բիոմարկերներ, որոնք կանխատեսում են կլինիկական փորձարկումներում խոստումնալից արդյունքներ ցույց տված նոր թիրախային դեղամիջոցների նկատմամբ արձագանքը, և 4-րդ մակարդակ՝ FDA-ի կողմից չհաստատված բիոմարկերներ, որոնք կանխատեսում են կլինիկական փորձարկումներում համոզիչ կենսաբանական ապացույցներ ցույց տված նոր թիրախային դեղամիջոցների նկատմամբ արձագանքը: Ավելացվել է բուժման նկատմամբ դիմադրության հետ կապված հինգերորդ ենթախումբը:
Ամերիկյան մոլեկուլային պաթոլոգիայի ընկերության (AMP)/Ամերիկյան կլինիկական ուռուցքաբանության ընկերության (ASCO)/Ամերիկացի պաթոլոգների քոլեջի (CAP) սոմատիկ տատանումների մեկնաբանման ուղեցույցները սոմատիկ տատանումները բաժանում են չորս կատեգորիայի՝ I աստիճան՝ ուժեղ կլինիկական նշանակությամբ, II աստիճան՝ պոտենցիալ կլինիկական նշանակությամբ, III աստիճան՝ կլինիկական նշանակության անհայտությամբ, IV աստիճան՝ կլինիկորեն նշանակալի չլինելով։ Միայն I և II աստիճանի տարբերակներն են արժեքավոր բուժման որոշումների կայացման համար։
ESMO-ի Մոլեկուլային թիրախային կլինիկական գործառնականության սանդղակը (ESCAT) գեների տարբերակները դասակարգում է վեց մակարդակների՝ I մակարդակ՝ թիրախներ, որոնք հարմար են ռուտինային օգտագործման համար, II փուլ՝ թիրախ, որը դեռևս ուսումնասիրվում է և, հավանաբար, կօգտագործվի թիրախային դեղամիջոցից օգուտ ստացող հիվանդների պոպուլյացիայի սկրինինգի համար, սակայն դա հաստատելու համար անհրաժեշտ են ավելի շատ տվյալներ։ III աստիճան՝ թիրախային գեների տարբերակներ, որոնք ցույց են տվել կլինիկական օգուտ այլ քաղցկեղի տեսակների դեպքում, IV աստիճան՝ միայն թիրախային գեների տարբերակներ, որոնք հաստատված են նախակլինիկական ապացույցներով, V աստիճանում՝ կան ապացույցներ, որոնք հաստատում են մուտացիայի թիրախավորման կլինիկական նշանակությունը, սակայն թիրախի դեմ մեկ դեղամիջոցով թերապիան չի երկարացնում գոյատևումը, կամ կարող է կիրառվել համակցված բուժման ռազմավարություն, X աստիճան՝ կլինիկական արժեքի բացակայություն։