նորություններ

Կախեքսիան համակարգային հիվանդություն է, որը բնութագրվում է քաշի կորստով, մկանների և ճարպային հյուսվածքների ատրոֆիայով և համակարգային բորբոքումով: Կախեքսիան քաղցկեղով հիվանդների մոտ մահվան հիմնական բարդություններից և պատճառներից մեկն է: Հաշվարկվում է, որ քաղցկեղով հիվանդների մոտ կախեքսիայի հաճախականությունը կարող է հասնել 25%-ից 70%-ի, և աշխարհում ամեն տարի մոտ 9 միլիոն մարդ տառապում է կախեքսիայից, որոնցից 80%-ը, ենթադրաբար, կմահանա ախտորոշումից հետո մեկ տարվա ընթացքում: Բացի այդ, կախեքսիան զգալիորեն ազդում է հիվանդների կյանքի որակի (ԿՈ) վրա և սրում է բուժման հետ կապված թունավորությունը:

Կախեքսիայի արդյունավետ միջամտությունը մեծ նշանակություն ունի քաղցկեղով հիվանդների կյանքի որակի և կանխատեսման բարելավման համար: Այնուամենայնիվ, կախեքսիայի պաթոֆիզիոլոգիական մեխանիզմների ուսումնասիրության որոշակի առաջընթացին չնայած, հնարավոր մեխանիզմների հիման վրա մշակված շատ դեղամիջոցներ միայն մասամբ արդյունավետ կամ անարդյունավետ են: Ներկայումս ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչության (FDA) կողմից հաստատված արդյունավետ բուժում չկա:

Կախեքսիան (սպառման համախտանիշ) շատ տարածված է քաղցկեղի տարբեր տեսակներ ունեցող հիվանդների մոտ, որը հաճախ հանգեցնում է քաշի կորստի, մկանների թուլության, կյանքի որակի նվազման, ֆունկցիայի խանգարման և գոյատևման կրճատման: Միջազգային համաձայնեցված ստանդարտների համաձայն, այս բազմագործոնային համախտանիշը սահմանվում է որպես մարմնի զանգվածի ինդեքս (BMI, քաշը [կգ] բաժանած հասակի [մ] քառակուսիի վրա) 20-ից պակաս կամ, սարկոպենիա ունեցող հիվանդների մոտ, վեց ամսվա ընթացքում ավելի քան 5% քաշի կորուստ կամ ավելի քան 2% քաշի կորուստ: Ներկայումս Միացյալ Նահանգներում և Եվրոպայում քաղցկեղի կախեքսիայի բուժման համար հատուկ դեղամիջոցներ չեն հաստատվել, ինչը հանգեցնում է բուժման սահմանափակ տարբերակների:
Վերջին ուղեցույցները, որոնք խորհուրդ են տալիս օլանզապինի ցածր դեղաչափեր ընդունել առաջադեմ քաղցկեղով հիվանդների մոտ ախորժակը և քաշը բարելավելու համար, մեծ մասամբ հիմնված են միակենտրոն ուսումնասիրության արդյունքների վրա: Բացի այդ, պրոգեստերոնի անալոգների կամ գլյուկոկորտիկոիդների կարճաժամկետ օգտագործումը կարող է սահմանափակ օգուտներ տալ, բայց կա անբարենպաստ կողմնակի ազդեցությունների ռիսկ (օրինակ՝ պրոգեստերոնի օգտագործումը, որը կապված է թրոմբոէմբոլիկ դեպքերի հետ): Այլ դեղամիջոցների կլինիկական փորձարկումները չեն կարողացել ցույց տալ բավարար արդյունավետություն՝ կարգավորող մարմինների հաստատումը ստանալու համար: Չնայած անամորինը (աճի հորմոնը ազատող պեպտիդների բանավոր տարբերակը) հաստատվել է Ճապոնիայում քաղցկեղի կախեքսիայի բուժման համար, դեղամիջոցը միայն որոշակի չափով մեծացրել է մարմնի կազմը, չի բարելավել բռնելու ուժը և, ի վերջո, չի հաստատվել ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչության (FDA) կողմից: Կա քաղցկեղի կախեքսիայի անվտանգ, արդյունավետ և թիրախային բուժումների անհապաղ անհրաժեշտություն:
Աճի դիֆերենցիացիայի գործոն 15-ը (GDF-15) սթրեսի հետևանքով առաջացած ցիտոկին է, որը կապվում է գլիայի կողմից առաջացած նեյրոտրոֆիկ գործոնների ընտանիքի ընկալիչ ալֆա-նման սպիտակուցի (GFRAL) հետին ուղեղում: GDF-15-GFRAL ուղին նույնականացվել է որպես անորեքսիայի և քաշի կարգավորման հիմնական կարգավորիչ և դեր է խաղում կախեքսիայի ախտածագման մեջ: Կենդանիների մոդելներում GDF-15-ը կարող է առաջացնել կախեքսիա, իսկ GDF-15-ի արգելակումը կարող է մեղմել այս ախտանիշը: Բացի այդ, քաղցկեղով հիվանդների մոտ GDF-15-ի բարձր մակարդակը կապված է մարմնի քաշի և կմախքային մկանների զանգվածի նվազման, ուժի նվազման և գոյատևման կրճատման հետ, ինչը ընդգծում է GDF-15-ի արժեքը որպես պոտենցիալ թերապևտիկ թիրախ:
Պոնսեգրոմաբը (PF-06946860) բարձր ընտրողականությամբ մարդացված մոնոկլոնալ հակամարմին է, որը կարող է կապվել շրջանառվող GDF-15-ի հետ, այդպիսով կասեցնելով դրա փոխազդեցությունը GFRAL ընկալիչի հետ: Փոքր, բաց փուլի 1b փորձարկման ժամանակ քաղցկեղի կախեքսիայով և շրջանառվող GDF-15-ի բարձր մակարդակ ունեցող 10 հիվանդ բուժվել է պոնսեգրոմաբով և ցույց է տվել քաշի, ախորժակի և ֆիզիկական ակտիվության բարելավում, մինչդեռ շիճուկային GDF-15 մակարդակը կասեցվել է, և անբարենպաստ իրադարձությունները ցածր են եղել: Դրա հիման վրա մենք անցկացրել ենք 2-րդ փուլի կլինիկական փորձարկում՝ գնահատելու պոնսեգրոմաբի անվտանգությունն ու արդյունավետությունը քաղցկեղի կախեքսիայով և շրջանառվող GDF-15-ի բարձր մակարդակ ունեցող հիվանդների մոտ՝ պլացեբոյի համեմատ, որպեսզի ստուգենք այն վարկածը, որ GDF-15-ը հիվանդության հիմնական ախտածագումն է:
Հետազոտությանը մասնակցել են քաղցկեղի հետ կապված կախեքսիայով (ոչ մանր բջջային թոքերի քաղցկեղ, ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղ կամ հաստ աղիքի քաղցկեղ) չափահաս հիվանդներ, որոնց շիճուկային GDF-15 մակարդակը կազմել է առնվազն 1500 պգ/մլ, Արևելյան ուռուցքների կոնսորցիումի (ECOG) ֆիզիկական պատրաստվածության գնահատականը՝ ≤3, և կյանքի տևողությունը՝ առնվազն 4 ամիս։
Ընդգրկված հիվանդները պատահականորեն բաժանվել են ենթամաշկային եղանակով յուրաքանչյուր 4 շաբաթը մեկ 1:1:1 հարաբերակցությամբ պոնսեգրոմաբի 3 դեղաչափ՝ 100 մգ, 200 մգ կամ 400 մգ, կամ պլացեբո ստանալու համար: Հիմնական վերջնակետը մարմնի քաշի փոփոխությունն էր՝ համեմատած սկզբնական մակարդակի հետ 12 շաբաթում: Հիմնական երկրորդային վերջնակետը անորեքսիա կախեքսիայի ենթասանդղակի (FAACT-ACS) սանդղակի փոփոխությունն էր սկզբնական մակարդակից, որը անորեքսիա կախեքսիայի թերապևտիկ գործառույթի գնահատում է: Այլ երկրորդային վերջնակետերից էին քաղցկեղի հետ կապված կախեքսիայի ախտանիշների օրագրի միավորները, ֆիզիկական ակտիվության սկզբնական փոփոխությունները և քայլքի վերջնակետերը, որոնք չափվել են կրելի թվային առողջապահական սարքերի միջոցով: Կրելու նվազագույն ժամանակի պահանջները նախապես նշված են: Անվտանգության գնահատումը ներառում էր բուժման ընթացքում անբարենպաստ իրադարձությունների քանակը, լաբորատոր թեստերի արդյունքները, կենսական նշանները և էլեկտրասրտագրությունները: Հետազոտական ​​վերջնակետերից էին համակարգային կմախքային մկանների հետ կապված գոտկային կմախքային մկանների ինդեքսի (կմախքային մկանների մակերեսը բաժանած հասակի քառակուսիի վրա) սկզբնական փոփոխությունները:

Ընդհանուր առմամբ 187 հիվանդ պատահականորեն ընտրվել է պոնսեգրոմաբ 100 մգ (46 հիվանդ), 200 մգ (46 հիվանդ), 400 մգ (50 հիվանդ) կամ պլացեբո (45 հիվանդ) ստանալու համար։ Յոթանասունչորսը (40 տոկոս) ունեցել են ոչ մանր բջջային թոքերի քաղցկեղ, 59-ը (32 տոկոս)՝ ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղ, իսկ 54-ը (29 տոկոս)՝ հաստ աղիքի քաղցկեղ։
100 մգ, 200 մգ և 400 մգ խմբերի և պլացեբոյի միջև տարբերությունները համապատասխանաբար կազմել են 1.22 կգ, 1.92 կգ և 2.81 կգ:

Նկարում պատկերված է պոնսեգրոմաբի և պլացեբոյի խմբերում քաղցկեղի կախեքսիայով հիվանդների համար առաջնային վերջնակետը (մարմնի քաշի փոփոխությունը սկզբնականից մինչև 12 շաբաթ): Մահվան և այլ միաժամանակյա իրադարձությունների, ինչպիսիք են բուժման ընդհատումը, մրցակցային ռիսկը հաշվի առնելուց հետո, առաջնային վերջնակետը վերլուծվել է շերտավորված Emax մոդելով՝ օգտագործելով Բայեսյան հոդերի երկայնական վերլուծության 12-րդ շաբաթվա արդյունքները (ձախից): Առաջնային վերջնակետերը նույնպես վերլուծվել են նմանատիպ ձևով՝ օգտագործելով իրական բուժման համար գնահատված թիրախները, որտեղ բոլոր միաժամանակյա իրադարձություններից հետո դիտարկումները կրճատվել են (աջ նկար): Վստահության միջակայքերը (նշված են հոդվածում):

400 մգ պոնսեգրոմաբի ազդեցությունը մարմնի քաշի վրա հաստատուն էր բոլոր հիմնական ենթախմբերում, ներառյալ քաղցկեղի տեսակը, շիճուկային GDF-15 մակարդակի քվարտիլը, պլատինային քիմիաթերապիայի ազդեցությունը, մարմնի զանգվածի ինդեքսը և սկզբնական համակարգային բորբոքումը: Քաշի փոփոխությունը համապատասխանում էր GDF-15-ի արգելակմանը 12 շաբաթվա ընթացքում:

Հիմնական ենթախմբերի ընտրությունը հիմնված էր հետհոկ Բայեսյան հոդերի երկայնական վերլուծության վրա, որը կատարվել է բուժման ռազմավարության գնահատված նպատակի հիման վրա մահվան մրցակցային ռիսկը հաշվի առնելուց հետո: Վստահության միջակայքերը չպետք է օգտագործվեն որպես վարկածի թեստավորման փոխարինող՝ առանց բազմակի ճշգրտումների: BMI-ն ներկայացնում է մարմնի զանգվածի ինդեքսը, CRP-ն՝ C-ռեակտիվ սպիտակուցը, իսկ GDF-15-ը՝ աճի դիֆերենցիացիայի գործոն 15-ը:
Սկզբնական շրջանում պոնսեգրոմաբի 200 մգ խմբի հիվանդների ավելի մեծ մասը չի նշել ախորժակի նվազում։ Պլացեբոյի համեմատ, պոնսեգրոմաբի 100 մգ և 400 մգ խմբերի հիվանդները 12 շաբաթ անց նշել են ախորժակի բարելավում սկզբնական համեմատությամբ՝ FAACT-ACS միավորների համապատասխանաբար 4.12 և 4.5077 աճով։ FAACT-ACS միավորների միջև 200 մգ և պլացեբո խմբերի միջև նշանակալի տարբերություն չի եղել։
Նախապես սահմանված կրելու ժամանակի պահանջների և սարքի հետ կապված խնդիրների պատճառով, համապատասխանաբար 59 և 68 հիվանդներ տվյալներ են տրամադրել ֆիզիկական ակտիվության և քայլքի վերջնակետերի փոփոխությունների վերաբերյալ՝ համեմատած սկզբնական ցուցանիշների հետ: Այս հիվանդների շրջանում, պլացեբո խմբի համեմատ, 400 մգ խմբի հիվանդների մոտ 12 շաբաթվա ընթացքում գրանցվել է ընդհանուր ակտիվության աճ՝ օրական 72 րոպե ոչ նստակյաց ֆիզիկական ակտիվության ավելացումով: Բացի այդ, 400 մգ խմբում 12 շաբաթվա ընթացքում աճել է նաև գոտկային կմախքային մկանների ինդեքսը:
Անբարենպաստ իրադարձությունների առաջացման հաճախականությունը պոնսեգրոմաբի խմբում կազմել է 70%, համեմատած պլացեբո խմբում գրանցված 80%-ի հետ, և նկատվել է միաժամանակ համակարգային հակաքաղցկեղային թերապիա ստացող հիվանդների 90%-ի մոտ: Սրտխառնոցի և փսխման հաճախականությունը պոնսեգրոմաբի խմբում ավելի ցածր էր: